誤解を恐れず単純化して考えると、組織は機能を担う細胞、新陳代謝に必要な血管、機能細胞を支える間質細胞、そしてマクロファージを中心とする血液系の細胞から出来ていると言っていいだろう。ただ、脳には間質の中心となる細胞、線維芽細胞が存在しないため、神経から分化してきたアストロサイトがこれに当たる。ただ線維芽細胞と違って、神経と同じ前駆細胞由来である点がアストロサイトの特長で、ある意味で間質でありながら神経と同じような機能を持つことが出来ると理解してきた。

今日紹介するエルサレム大学からの論文はアストロサイトを興奮させるだけでシナプス結合を変化させ記憶が高まることを示した研究で６月２８日号のCellに掲載される。タイトルは、「Astrocytic activation generates de novo neuronal potentiation and memory enhancement（アストロサイトの活性化が神経細胞の新たな増強と記憶促進を誘導する）」だ。

これまでも、アストロサイトが神経のシナプス維持や剪定に重要な役割を果たしていることは知られているが、その興奮が直接シナプス結合を変化させているのか、あるいは線維芽細胞と同じ様なストローマ細胞として２次的に作用しているだけなのかよく分かっていなかった。この研究では、アストロサイトだけを興奮させた時の記憶への影響を調べるため、海馬のアストロサイトだけを、好きなときにリガンドを注射して興奮させられる（Caが上昇するメタボトロピック受容体導入）マウスを作成している。

まず本当に導入した受容体でアストロサイトだけ特異的に活性化できるのか、様々な実験をおこなった後、マウスの脳を切り出したスライス培養を用いて、アストロサイトを興奮させるだけで、神経の興奮が、回数、大きさ共に高まることを発見している。そしてこの変化が、CA3からCA1への神経が結合するシナプスの結合が高まることによることを明らかにしている。

このような試験管内実験の後、いよいよ生きたマウスでアストロサイトの興奮が記憶を増強するのかどうか、記憶実験の定番と言える迷路を覚える実験系と、条件づけによる文脈記憶の実験系で調べている。

結果は期待通りで、記憶成立過程でアストロサイトを刺激すると記憶が高まる。また、同じ実験で電気ショックを加えてマウスの立ちすくみを誘導する条件づけを行う時、アストロサイトを刺激すると、１日立った後でも同じ場所で立ちすくむ確率が高まる。以上のような実験から、アストロサイトの興奮が記憶誘導とそれに続く記憶の固定化過程に関わると結論している。不思議なことに、CA1ニューロン自体を繰り返し興奮させると、記憶には逆効果になる。

アストロサイトを活性化してから文脈記憶を誘導し、海馬の神経細胞の刺激状態をFos 染色で調べると、電気ショックで記憶を誘導する操作とアストロサイトを活性化する操作を組み合わせた時だけFosの発現（神経が刺激されたことの指標）が神経細胞で上昇していることが確認された。すなわち、記憶過程が進行している神経細胞でだけに、アストロサイトの興奮が作用する。逆に、記憶誘導刺激がない状態では、アストロサイトの興奮は何の役にもたたない。以上のことから、この記憶増強は、まず神経活動があって、活動している神経回路だけのシナプスを、アストロサイトが増強するというシナリオが提案されている。最後に、この結果が比較的長期に続く化学的刺激のせいであることを否定するために、光でアストロサイトを興奮させる実験も行い、記憶形成過程に短期間アストロサイトを興奮させるだけで記憶が増強することを明らかにしている。

話はこれだけで、脳科学に馴染みがないと、なぜ面白いのか不思議だと思うが、これまで議論が続いてきた、アストロサイトの興奮が活動している神経のシナプスにだけに働いて伝達性を変化させることが証明されたことで、今後細胞レベルの記憶研究がもう少し変わるような気がする。この研究では、アストロサイトの刺激スィッチは人間が入れているが、脳では何がその刺激になるのかも含め、今後研究が進むと思う。

一人の人間には多くの情報が集まっている。ゲノムは言うに及ばず、エピゲノム､神経ネットワーク、そして言語、文字、さらにはバーチャルメディア等､様々な媒体により記録された情報が集まっている。勿論生命進化の過程で開発された情報媒体は他にもあると思うが、記録として残せる媒体はそう多くない。そして重要なことは、異なる媒体に記録されていても、内容は同じ事もある（例えば飢えの経験がエピゲノム、脳ネットワーク、言語により記録されること）。そしてこれは一人の個人に集まることで初めて統合される。

最近講義する機会があれば、２１世紀の生命科学の重要な課題は、一つの個体に表現された、様々な媒体により担われた情報同士を統合する方法の開発だと教えている。この考えでいくと、発生学ではゲノムとエピゲノムの統合することが課題になる。幸いエピゲノムはDNA媒体と密着しており、ゲノムの解読なしにエピゲノムの解読がありえない関係だ。このおかげで、私達が現役の頃には考えられなかった新しい発生学が現在急速に展開している。ところが、神経ネットを媒体とする情報は、ゲノムからの距離は遠く、ゲノムとの相関を考えることは簡単ではなく、今も様々な試行錯誤がおこなわれている。

すこし前置きが長くなったが、今日紹介するカロリンスカ研究所からの論文は、ゲノム解析の結果急速にリストが拡大した統合失調症関連遺伝子を、統合失調症の細胞機能と関連づけられるか細胞レベルで統合を試みた研究で５月２１日号のNature Geneticsに掲載された。タイトルは「Genetic identification of brain cell types underlying schizophrenia（統合失調症の背景にある脳細胞を遺伝学的に特定する）」だ。

研究のストラテジーはシンプルだ。脳のさまざまな場所から得られた単一細胞の発現遺伝子データを、ゲノム解析から得られた統合失調症と相関する遺伝子と比べ、統合失調症に関わる遺伝子が濃縮している細胞を探している。すると驚くことに、濃縮が見られた細胞は24種類の脳細胞のうちたった4種類、しかも成人の細胞に限られていた。即ち、海馬CA1の錐体細胞、線条体のスパイニー神経、新皮質体性感覚野の酔態神経、そして皮質の介在神経の４種類だ。

この結果が投合失調症に特異的であることを示すため、他の疾患、例えばうつ病のSNPとも比べ、うつ病ではGABA作動性神経をはじめとするちがった細胞に濃縮されることを示している。また、すでに蓄積されているパブリックなデータセットを用いて、同じ結果が得られるかも調べ、今回の結果を他のデータベースの結果からも導けることを明らかにしてている。

最後に、それぞれ４種類の細胞が同じような統合失調症に関連する遺伝子を発現しているのか、異なる種類の統合失調症と関連する遺伝子を発現しているのかも検証し、かなりの遺伝子がそれぞれの細胞特異的に発現している事も確認している。

単一細胞の遺伝子発現を調べることが可能になり初めて実現した研究だが、なんとかゲノム研究の結果を、統合失調症に関わる遺伝子の発現が高い細胞として、細胞レベルに落とし込んだ事は重要だ。今後iPSを用いて各細胞を誘導することが可能になると考えると、今回の結果を機能的に調べることも可能になる。実際、統合失調症の患者さんから生きた細胞を誘導できたとしても、それぞれで発現する分子の多型がどの様に統合失調症を引き起こすのかを理解するにはまだまだ先は長い。それでも大きな進展だと思う。

先日70歳になったが、確かに老化を感じる。なかでも記憶力の減退には悩まされる。最も大きな問題は、人の名前が覚えられないことで、記憶力減退のせいで、多くの人に不快な思いをさせているのではないかと心配している。そんな私の琴線に触れる論文がたまたま目に留まった。フロリダ大学からの論文で、オープンアクセスのFrontiers in Aging Neuroscience5月号に掲載された。タイトルは「Associations of MAP2K3 Gene Variants With Superior Memory in SuperAgers （優れた記憶力を持つスーパー高齢者はMAP2K3変異と関連している）」だ。

早速期待を持って読んで見た。研究はシンプルだ。80歳以上の高齢者を集め、RAVLTと呼ばれる方法で経験した出来事についての記憶（＝エピソード記憶）を評価し、50ー65歳までの中年の平均値に匹敵するスコアを示す人たちをスーパー高齢者として56人選び出している。この方達からDNAを提供してもらい、タンパク質へ翻訳される全遺伝子の配列（＝エクソーム）を解読している。一方、対照群としては、全ゲノム解析がすんでいるいる高齢者を追跡しているコホート研究データベースから、年相応に記憶が低下した高齢者22人を抽出し、両者を比べてエピソード記憶が高いレベルで維持されているスーパー高齢者に特異的な遺伝子変異がないか調べている。

翻訳される遺伝子レベルに絞ったところがミソだが、一塩基多型（SNP)は約15万種類程度検出できるが、その中でスーパー高齢者と明確に関連が認められるのは3種類だけで　（頻度の低い多型は除いている）、しかもこれらのSNPは全て細胞内のシグナル分子MAP2K3をコードする遺伝子上にマップされた。

データはこれだけだが、スーパー高齢者と一般高齢者の差の全てがMAP2K3に集中したことは少し驚く結果だ。確かに対象の数が少ない気がするので、この結果を確認するためにもっと大規模な調査が必要だと思う。しかし、３種類のSNPとも、一般高齢者では6割程度存在するタイプが、スーパー高齢者では3種類とも2割以下で、差ははっきりしている。ゲノム解析をエクソームに絞ったことが、このような明快な結果に繋がったのかもしれない。

もう一つ驚くのが、MAP2K3がほとんどの細胞で発現し、さまざまなシグナルに関わっている分子である点だ。もしSNPのタイプが活性化型なら、ガンの危険性すら考えられる。従って、８０歳まで健やかに生きてこられたということは、活性化型の多型ではなく、機能が低下するタイプの多型だと推察される。いずれにせよ、この現象を理解するためには、これら3種類のSNPがMAP2K3の分子の機能にどう関わるかを知る必要がある。現段階では想像でしかないと思うが、著者らはミクログリア細胞内でこのSNPが分子機能を低下させることで、脳での炎症が起きにくくなっているのではないかと想像している。おそらくこれを確かめる実験自体はそれほど困難でないと思うので、ぜひ調べて欲しいと思う。他にも、この分子はストレスにも反応するし、ブドウ糖の代謝にも関わっている点も、脳の老化との接点があるように思う。これほど明確な相関が見られ、その原因がMAP2K3分子の機能低下だとすると、ひょっとするとこの正常型の分子を持っている人も、これを少し抑えることで、記憶の減退を止めることができるかもしれない。

とは言っても、本当はそう単純なはずがないと思うのは、もう一つの老化、僻み根性のせいかもしれない。

昨日紹介したシモンズ財団の自閉症研究助成のページには、助成金を受けた研究から生まれた論文リストが掲載されている。2018年はすでに８８論文が掲載されており、分子生物学から臨床まで、様々な自閉症研究分野にわたっている。このサイトの論文を眺めておれば、米国の自閉症研究のトレンドは間違いなくつかめると思う。また、英語だが一部の論文については、一般にもわかりやすい解説が行われている。

今日はこのリストの中から、最も新しい論文をピックアップして紹介することにした。拾ってみると、カリフォルニア工科大学の神経科学の大御所Andersonの研究室からの論文で、個体が隔離したストレスによる攻撃性についての研究で５月１７日号のCellに掲載されている。タイトルは「The Neuropeptide Tac2 controls a distributed brain state induced by chronic social isolation stress（Tac2神経ペプチドは慢性的隔離によるストレスにより誘導される様々な状態を調節している）」だ。

すでに著者らはショウジョウバエを用いた研究で、社会から隔離されるストレスによるハエの攻撃行動にタキキニンと呼ばれる神経ペプチドが関与していることを報告しており、この研究はショウジョウバエで見られたこの現象がマウスまで保存されているのかを調べた研究と言える。

他のマウスと一緒に飼育していたマウスを２週間、他の個体から隔離して飼育、このストレスで起こる行動変化を詳しく調べ、マウスではこのストレスが少なくとも６種類以上の行動変化につながることを明らかにしている。この研究で調べられたのは、ケージに入ってきたおとなしいマウスに対する攻撃性、未知の物体や音、電気ショックなどに対する過剰反応などで、それぞれの行動は脳の異なる領域でコントロールされていることがわかっている。

次に、この変化を誘導するのがショウジョウバエと同じタキキニン(Tac)によるかどうか、マウスのTac1,Tac2を遺伝的標識法を用いて調べている。結果は、Tac2のみが長期間の隔離によってさまざまな場所で新たに発現することが明らかになった。そこで、Tac2受容体機能を抑制する薬剤を投与して同じ実験を行うと、ほぼ全てのストレス反応を取り除くことができた。

この抑制剤がそれぞれの行動変化に関わる場所で局所的に効いているのか、あるいはより高いレベルで効いているのか調べる目的で、各領域に局所的に投与する実験を行い、それぞれの場所で個別にTac2がストレス反応を誘導していることが明らかになった。

あとは遺伝学的に、それぞれの場所でのTac2の作用を抑制したり、高めたりする実験を行い、Tac2の発現が上がるとストレスが高まるのと同じ効果があり、抑制するとストレス反応を抑えられることを示し、局所で完結するTac2産生がストレス反応の主役であることを示している。

他にも、この分野の深い知識に基づく流石と思われる様々な可能性の検討が行われているが、詳細は省く。しかし、研究には詳細な知識の裏ずけが必要であることがよくわかる論文なので、ぜひ若い人達には読んで欲しいと思う。さらに、図の示し方が門外漢でもよくわかるようにできている。

さて、この論文を読んで、犯罪者を懲罰的に独居房に隔離するすることがいかに問題が多いかよく分かった。マウスと人間が同じなら、独房は攻撃性を高めるだけになる。一方、これまでさまざまな精神的疾患に試されて効果がないと捨てられていたTac2阻害剤が、社会からの分離ストレスを軽減できるという発見も、臨床的には重要だ。大御所ならではの納得の論文だと思う。また、このような高いレベルの研究が集まってくるシモンズ財団の力にも感心する。

最近自閉症スペクトラム（ASD）に関する論文を読んでいると、著者の多くがSimons Foundation(https://www.simonsfoundation.org/)の助成を受けていることに気づく。この財団のことは全く知らなかったが、Webで調べると、数学者で天才ディーラーと呼ばれたJames Simonsとその妻Marilynにより設立された新しい財団で、Simonsさんの専門数学やコンピューターサイエンスを中心に基礎科学を支援している年間予算５００億円の財団だと分かった。そしてASD研究がこの財団助成の３本の柱の一つになっていることを知り納得した。この財団の支援した研究のPublication listを見るだけで、ASDの基礎研究の現状がよく分かる。5月１７日号のCell に報告された論文を明日紹介しようと思うが、今日は少し時間が経ってしまったが、この財団が中心になってスタートしている新しい発想のコホート研究SPARKについて２月号のNeuronに掲載された現状報告を紹介したい。タイトルは「SPARK: A US cohort of 50,000 families to accelerate autism research (SPARK: 自閉症研究を加速するための50000家族のコホート研究)」だ。

このレポートはSPARKプロジェクトのコンソーシアムからの報告で、目的や現状、そして解決すべき困難について率直に述べている。しかし、読み通してみるとよく練られた計画で、これが民間財団のサポートで実現するところが米国だと感銘を受けた。

目的は明快だ。ASDが多様な脳の状態（neurodiversity）で、400-1000もの遺伝子が関連するとすると、本人と家族の詳しいゲノム検査に加えて、症状や生活についてのできるだけ詳しい情報が蓄積され、関連づけられる必要がる。このため、最低5万家族以上のデータをできるだけ集め、ASDの理解につなげるというのがSPARKの目的だ。もちろん同じ様な規模のコホートはこれまでも試みられているはずだ。しかし、これだけの家族に参加して貰うだけでも途方もない労力が必要で、出だしで研究者が疲れ切るという状態に陥ってしまう。

これを解決するのが、２１世紀型ピア・ツー・ピア・ネットワークで、患者さん、主治医、研究者をつなぐことだが、最適な構築を最初から決めることは不可能で、様々な試行錯誤を繰り返しながら発展させることが必要になる。SPARKの目的はまさにこの方向で、ASDの子供、家族および主治医をSPARKにアクセスするすべての研究者とネットで結合させ、このウェッブにデータを蓄積するだけでなく、出来る限り多くの知性を集中させることを目指している。

この目的のための最も重要な方針が、ゲノム検査の結果を参加者に戻すことだ。児童に関わるゲノムデータを本人や家族に戻すことが、我が国でどう規制されているのか把握していないが、様々な理由でこれ無しに成功はないと思っている。目的実現に必要なら、問題を指摘されても、明確に答えて進める強い意志がここにある。

よく工夫されていると思うのは、ゲノムデータは毎年最新の研究に基づいて解析し直し、そこで何か見つかった場合に家族にその結果を知らせる点で、最初からゲノムワイド解析の結果を戻してもらっても、家族にとって何のことかわからず意味がないことを考えると、家族とSPARKを長年にわたって繋ぐという面で優れた方策だ。実際、最初の５００家族のパイロットゲノム研究では５％の家族に結果を知らせることができたようだ。

もちろん遺伝子解析だけではなんの意味もない。それぞれの遺伝子の違いに関連する行動などの変化をできるだけ集める必要がある。これについても、集めた個人データは、ほかの人のデータおよびゲノムと関連づけた後、家族に返す仕組みになっている。ただ、行動をデータ化するのは簡単でない。SPARKではいくつかの決まった質問票で得られるデータをコアにして、そこに主治医からのデータや、あるいは患者さんと研究者をつなごうと進んでいるSync for Science （http://syncfor. science/)のようなデータシェアサイトからデータを加えられるオープン構造としてデザインされている。わたしもこのようなサイトがあるのは初耳だったが、我が国のこの分野の政策に関わる人たちの何人が知っているのだろう。後追いでも、マネでもいいので、我が国でも必要な仕組みが数多くある。

その上で、このサイトをできるだけ少ない労力で維持するための様々な工夫も紹介している。そのために最も重要なのは、参加者に常にコミットしているという気持ちを持ってもらうことだ。例えば、ASDについて学ぶことのできるスマートフォンプログラム、あるいは最近の注目すべき研究成果、そして何よりもSPARKから生まれた成果をスマートフォンやPCで知らせている。

また様々な形で協力できることを示すため、ASDの子供を妊娠していた時の環境についてアンケート調査を実施したりしている。実際２０００人近い対象に回答をお願いしたところ、なんと６０％ものお母さんが妊娠時に暴露されたさまざまな物質に対する回答を寄せており、関心の高さがわかる。

現在約２万家族の登録があったようだが、この研究を通して、参加者のコミットメントを得る方法についてのノウハウも蓄積するようだ。登録の意思を示しても、必要項目を完全に書き入れ、またインフォームドコンセントを終えるのは時間がかかっていたが、ユーモアたっぷりにお願いするSNSのメッセージを流す事で登録が７２％まで上昇したことや、あるいは遺伝子検査のサンプル提出を抽選でiPadを提供するというプログラムで、３割から６割にアップさせたことなど、今後ウェッブを使ったコホートを進めたいと思う人達には大いに参考になると思う。

以上、さすが民間助成ならではの柔軟かつ未来型のコホート研究だと感銘を受けた。何よりも、今後はこの財団のHPを見るだけで、ASDについての基礎研究論文を拾うことができる。もちろん、こんごSPARKから出てくる結果も楽しみだ。民間ですら官に頼る我が国では全く可能性のないコホート研究だが、ここから生まれる結果はかならず我が国のASDの理解や治療に役に立つと思う。注目して行きたい。

ガンに対するキラー細胞がガンの根治を可能にする事を実感したのは、チェックポイント治療ではなく、CAR-Tを用いる治療成績が発表されたときだ。ここでも紹介したが、さまざまな治療法でも結局再発を繰り返した患者さんのガンが半分の患者さんで消えてしまった。このキラーの威力が示されるのは、ガンだけではない。ガン抗原として標的にしたCD19を持つ正常のB細胞も消えてしまう威力を見ると、いかにキラー細胞が標的細胞を殺す高い能力を持つのかを実感する。その結果、ノバルティスのCAR-TはFDAに認可され、我が国でも期待をもって治験が行われている。しかし、最大の難点はそのコストだ。ノバルティスの治療を受けるためには5000万円近い初期コストがかかる。その後で同じ治療に参入したギリアドなどの製品もコストでいえば似たり寄ったりだろう。現在の方法では、どうあがいても高いコストが必要になる。

しかし、このアキレス腱とも言える問題が、新しい挑戦を生み続けている。そんな様子が今日紹介するNature Biotechnology5月号にうまくまとめられており、この分野を資本がどう見ているのかよくわかるので論文ではないが紹介する。タイトルは「Allogene and Celularity move CAR-T therapy off the shelf （AllogeneとCelularityが在庫できるCAR-T療法に一歩進んだ）」だ。

私のブログを読んでいただいている方には今更CAR-Tを説明する必要はないと思うが、もともとCAR-Tは自分のT細胞にガンの抗原を認識する抗体とT細胞を活性化する抗原受容体分子複合体の様々な細胞質部分を組み合わせた遺伝子を導入する、一種の遺伝子治療だ。そのため、治療のために患者さんの細胞を取りだし、遺伝子を導入し、患者さんに戻す一連の操作が必要で、これによりコストがかる。

コストを下げる為には、在庫して多くの人に使えるCAR-Tを開発することだが、すべきことははっきりしている。一つはT細胞から抗原認識能を除去して、導入したキメラ受容体だけが使われるようにすることと、逆にホストの免疫系にキャッチされないようにする事だ。そのためには、まずT細胞の遺伝子をノックアウトする必要があるが、これが新しい遺伝子編集法で簡単になったため、現実性が急速に高まってきた。

このレポートはこの課題に挑むサンフランシスコに設立されたベンチャー企業AllogeneとNew Jerseyに設立されたCelularityの新しいCART戦略を中心に紹介されている。

Allogeneは遺伝子編集技術を持つファイザー、Cellectisなどから、T細胞受容体遺伝子とCD52遺伝子をノックアウトしたT細胞を用いたUCART19を導入し、臨床試験を始めたことで注目された。Cellectisには他にも１６種類の前臨床テクノロジーがあり、これを相次いで臨床に持って行こうとしている。すなわち、Allogeneは出口を受け持つ最も大変なパートを受け持とうとしている企業だ。ある意味では、臨床試験はほかに任せるこれまでのベンチャーとは逆だ。何故これが可能かというと、Allogeneは最近ギリアドサイエンスが買収したKiteからスピンアウトしたグループで新しく設立されており、その際120億ドル、なんと１兆３千億円の買収資金を手にしている。すなわち、古いCAR-Tをギリアドに売って、そのお金で次世代型CAR-T技術を買って仕上げるという、驚くべきしたたかさだ。しかし、このように自分の熟知した技術に特化し、必要な技術をまとめるコアになって最終製品をまとめることは、すでに次世代シークエンサーなどでも示されており、アメリカの活力を感じる。このグループは遺伝子編集にTALENを使っているが、それで十分だろう。UCART19についてはすでに第１相臨床試験は終わっており、結果に対してAllogeneは極めて強気だと報告している。 当然同じ戦略をCRISPRを使って実現する会社など、目白押しだ。しかも、アメリカだけでなく、ヨーロッパなど世界に広がっている。もちろん、ギリアドも古い技術をつかまされたというのではない。もともと、２種類の抗原があるときだけに反応するCAR-T技術を持つ会社や、他の遺伝子編集法を持つ会社と連携して、Allogeneに対抗できる製品を開発しようとしている。効果がはっきりしたCAR-Tはガン治療の切り札になるとかけて、競争している。このような熾烈な競争が、安価なCAR-Tにつながることを期待したい。

しかし、遺伝子編集に全員が飛びつかないのも重要で、その例が意外なアロT細胞を使うCellularityだ。なんと出産後の胎盤からT細胞を調整する。母親の胎盤のT細胞は胎児に発現している父親のアロ抗原に反応しない。従って、これを使えば何も遺伝子編集なしでCAR-Tが準備できるし、胎盤を手に入れるのも容易だ。結局、コストを大幅に下げることができるという訳だ。このアイデアにすでに２７０億円近い資金が集まっているようだ。

この２社に加えて、詳細をフォローしている訳ではないがRubius Therapeuticsはなんと赤血キラー活性を持たせるという話で１００億円以上の資金を集めている。他にも、レトロウイルスを使わないでキメラ受容体遺伝子を導入する方法や、NKT細使う方法、きわめつけはこれまでCAR-Tが上手く働なかった固形ガンに対する方法の開発まで、それら全てベンチャー企業が資金を調達してっている。さらに培養を簡単にして今の方法のコストを下げる方法を開発する企業まである。

この記事を読むと、獣医学部認可が国家戦略の岩盤規制の象徴かどうかという低次元のレベルの議論が国会で延々続いている我が国の役所や政治家が世界の状況を認識しているのか心配になる。低次元の議論に慣れているうち、我が国の役所から、国家を発展させる戦略を立てる能力が失われる、否すでに失われたのではと心が痛む。

シロアリでは、女王蟻の寿命は働き蟻の２００倍近く長くになるらしい。ある程度は長いだろうと思っていたが、実験室なら女王アリが２０年も生きるのに、働きアリはせいぜい数ヶ月と聞くと、なんとなく産業革命当初の、労働者と資本家を想像してしまう。実際、女王アリは栄養豊富な食事を与えられ、働きアリは食べる間も惜しんで働かされるからだなどと考え始めると、労働者と資本家。あるいは貴族と農民の例えがシロアリに重なる。

ところが今日紹介するイリノイ大学の論文は、栄養だけでなく働きアリの寿命を短くするもっと恐ろしいメカニズムがある可能性を示した悲しい研究で米国アカデミー紀要にオンライン掲載されている。タイトルは「Longevity and transposon defense, the case of termite reproductives（寿命とトランスポゾンからの防御：繁殖個体の例）」だ。

この研究ではWorker, King, Queenにシロアリをわけ、workerはさらに大きさでmajorとminorにわけている。まったく門外漢なので、Termite WebというサイトでMajorとminorを調べると、大きなmajorは巣を作ったり獲物を探す重労働を受け持ち、一方小さいminorの方は主に巣の中での軽い仕事をこなす。面白いのは、外敵が攻めて来たりすると、小さいminorの方が今度は兵士として働くという。

この４タイプのシロアリを、それぞれを若いアリと、年寄りのアリに分け、年齢による遺伝子発現の変化を調べている。今回調べた種のQueenとKingは実験室で２０年生きることがわかっているが、この研究ではQueenは６歳以上を老齢、１歳前後を若年としている。実際には蟻塚ができてからの年数をもとに年齢を算定している。Workerの方は、Queen, Kingを採取するときに、集めたWorkerの年齢を顎の磨り減り方から判定している。

まず明らかになったのが、年齢とともに遺伝子発現が変化するのはWorker（特にMajor worker）だけで、QueenそしてKingでは年を取っても発現している遺伝子にはほとんど違いが無い。またWorkerでもminor workerではほとんどQueen, Kingと同じで違いは６７遺伝子（Queenの２倍）程度で収まっているが、Major workerではなんと5000もの遺伝子の発現が年令と共に変化（上がるのも下がるのも半々位）している。即ち なぜかMajor Workerだけで歳と共に遺伝子発現が大きく変化する。

次に変化する遺伝子の内容を調べると、驚く事に、発現が上昇する2000近い遺伝子のうちの15％がなんとさまざまなトランスポゾンであることがわかった。一方、QueenやKingさらにminor workerではこの変化は全く認められない。昆虫に限らず私たち人間でも、トランスポゾンの数が増えると、細胞が老化することが知られており、これを防ぐために、トランスポゾンやレトロウイルスなどのゲノムへの侵入者を抑えるさまざまな仕組みが用意されている。このことから、今回の結果はMajor workerだけトランスポゾンを抑える仕組みがうまく働かず老化が進みやすいようになっていることを示唆している。

この可能性を確かめるため、piRNAと呼ばれる短いRNA を用いてトランスポゾンの抑制に関わる分子の発現を調べると、予想通り少なくとも4種類の遺伝子がMajor workerが年をとると低下していることがわかった。他のタイプのアリでは、このような低下は全く見られなかった。

以上のことから、著者らは栄養が悪いだけでなく、トランスポゾンから細胞を守る仕組みを年齢とともに低下させ、トランスポゾンを増やすことで、major workerを積極的に殺している可能性があると示唆している。

もともと外回りを担当し、事故も多いmajor workerは何もわざわざ殺さなくとも、ある程度の頻度で新陳代謝するのにと思ってしまうが、重労働は歳とともに効率が落ちるだろうから、働きの悪いありを積極的にしかも体の内から殺す方が、種全体にとっては都合がいいのかもしれない。さらに、minor workerはいざとなったときに兵士としての役割もあり、勝手に死なれたら困るということか。しかし、こんなことを考え出すと、進化はときに極めて残酷な結果をもたらすことがよくわかる。この研究では、働きアリだけにこのような変化が起こる最初の引き金は明らかになっていないが、それがわかるともっと悲しい話になるのかもしれない。

生まれてからも筋肉は常に新しい細胞がリクルートされる幹細胞システムで、この新陳代謝の根幹にPax7陽性のサテライト細胞が存在することを明らかにしたのは、カナダのRudnickiとフランスのBuckinghamのグループだ。他の幹細胞システムと同じで、筋肉幹細胞システムの最大の課題は、幹細胞を静止期に導入し、時期が来たら静止期から増殖期へと転換させるメカニズムの解明だが、Notchシグナル及びcalcitonin受容体（CALCR)シグナルが幹細胞の維持に関わること以上のことはわかっていなかった。

今日紹介するパストゥール研究所とCreteil のINSERMのBuckinghamの弟子たちによる論文は、サテライト細胞の静止期に関わる二つのシグナルを関連づけ、静止期維持のメカニズムに一歩迫った論文で５月２３日号のNatureに掲載された。タイトルは「Reciprocal signalling by Notch-collagen V-CALCR retains muscle stem cells in their niche（Noch、コラーゲンV、calcitonin受容体が互いに刺激しあって筋肉幹細胞をニッチに止める）」だ。

この研究ではまず静止期を維持するメカニズムを探るため、筋肉細胞内でNotch自身およびその下流のRBPJが結合するゲノム領域を探索し、これらがコラーゲンVおよびVI遺伝子の調節領域に結合していること、なかでもコラーゲンVが静止期から離脱すると発現が落ちることに注目し、静止期の維持に直接関わっているのではと当たりをつけ研究を進めている。

次に、分離したサテライト細胞に様々なコラーゲンを加え、コラーゲンVのみが増殖と分化を抑え、Pax7陽性幹細胞段階に維持する効果があることまた、幹細胞のコラーゲンV生産を抑えると、分化することとを明らかにしている。すなわち、筋肉幹細胞自身がNotchの働きで自分の幹細胞状態を維持する分子を分泌するという話だ。

次に実際これが試験管内での現象だけでなく、生体内でも起こっているかどうかを調べるため、好きな時期にサテライト細胞でコラーゲンVをノックアウトする実験系でしらべ、コラーゲンVが欠損すると幹細胞がすぐ分化することを示している。また、再生実験から、コラーゲンVが幹細胞により合成されることが必要であることも示唆している。

最後に、コラーゲンVと反応する受容体を探索し、すでに幹細胞維持に必須であることが知られているcalcitonin受容体(CALCR)と何らかの関わりがあると仮定し、CALCRが欠損するとコラーゲンVの作用がなくなること、CALCRを発現している細胞だけにコラーゲンVが結合すること、分子同士の結合は見られないことなどから、他のパートナーを介してコラーゲンVのシグナルが入ることで、静止期の維持が行われることを示している。

以上、Notch、CALCRとこれまでノックアウト研究を通して幹細胞維持に関わることがわかっていた分子が、コラーゲンVが新たに明らかにされることで、ついに一つの輪にまとまったという話だ。シグナル自体は、GpCR型受容体のCALCRから伝達されることから、元々のリガンドであるcalcitoninを含め、この受容体を刺激できる化合物で同じ効果があるので、今後この受容体のシグナルをうけて細胞内で働いている分子メカニズムもすぐ明らかになるように思う。幹細胞を静止期に維持する機構がまた一つ明らかになった。

私たちには視覚を通して膨大な情報が刻々入ってきており、その大半は意識されずに通り過ぎる。さらに、その時点で見たという意識があったとしても、殆どが記憶に止まらない。実際、美術館へ絵を見に行っても、美術館から出たときには記憶に残る絵はそれほど多くない。こんなとき、スマフォで写真をとるだけで、絵を記憶にとどめやすくなることが知られているが、注意をむけることで記憶は間違いなく高まる。 この過程は、見たという認識を注意により変化させる過程と、変化した認識を選択して記憶する過程に分けることが出来る。見たという認識を変化させる過程は、視覚野で見るという認識の神経活動を高めることで行なわれるが、注意を向けて刺激を高めた表象を選ぶのは前頭葉の注意に関わる領域で、視覚には直接関わらないと考えられる。

今日紹介する米国国立衛生研究所からの論文は、それぞれの過程に関わる人間の脳領域を、脳内に留置した電極で記録する脳活動を分析した論文でNature Neuroscienceにオンライン出版された。タイトルは「Attention improves memory by suppressing spiking neuron activity in the human anterior temporal lobe （注意することで側頭葉前部のスパイク神経の活動が抑えられ記憶がよくなる）」だ。

画面に現れる単語を記憶してもらう時、単語が現れる前に☆印で注意を喚起することで記憶が高まるが、この研究では、癲癇の発生源を特定するために脳内に電極を設置した患者さん１８人でこの一連の過程での神経活動を、側頭葉前部、側頭葉後部、そして前頭葉で記録を取っている。実際には、☆印を見た時から単語を見た時にかけて起こる神経興奮を脳波として記録しているが、４人の患者さんについては各神経の興奮をスパイクの数として記録している。誰でも海馬でも見たいと思うかも知れないが、あくまでも診断のために設置する電極なのでそれは叶わない。

それでも多くのことが分かる。注意により視覚が選択される前頭葉の注意領域では、⭐︎印で注意を喚起した後で単語を見た時だけ興奮が高まっており、視覚事態には反応せず、注意を喚起された視覚の表象の選択に関わっているのがわかる。一方、視覚にすぐに反応する側頭葉後部では、全ての視覚刺激に反応しているが、注意を喚起された時はより高い興奮が起こっており、目からの刺激に早期に反応する領域ですでに注意を向ける影響があるのが分かる。そして最もおもしろいのが、側頭葉前部で、⭐︎印を見る、見ないに関わらず、単語に対しての反応はほとんどないが、☆印を見た後、単語を見るまでの間、神経興奮が強く抑制されており、注意を視覚野へ振り向けるハブになっていることがわかる。

この領域は単語自体には反応していないので、注意を向けるという準備に関わる領域であることが想像される。個別の神経活動の記録でも、☆印を見たときだけ、スパイクの数が大きく低下していることが分かる。また、この低下は実際の単語を見ている時まで続いており、視覚の選択のためのシグナルがここから送り続けられていることがわかる。

以上の結果から、注意が喚起されると側頭葉前部の興奮が低下することが、視覚のシグナルを高め、記憶への選択が行われている事が想像される。

通常なら話はここで終わるのだが、この研究では癲癇の発生源を切除する治療により側頭葉前部を除去した患者さんで本当に注意による見たものの記憶が低下するか調べ、この領域を切除すると、注意を向けても記憶が高まらないことを示している。

以上、注意と意識とは別のものだが、人間の意識を理解するための重要な一歩ではないかと考えながら読むことができた。しかし、脳内で多くの神経細胞が合理的に活動しているのを知ると感動する。

ガンが発生場所にとどまって増殖するだけなら、対応も楽だ。周りの組織の圧迫や、血管リモデリングなどいろいろ問題は出てくるにせよ、大きくなれば切除することで、制御できると思う。実際良性のガンの中には、何キログラムにも及ぶ大きさに達するものも存在するが、場所さえ問題なければ命に別状はない。しかし、多くのガンではそうは問屋が卸さない。転移がおこるからだ。転移によりガンが身体中に散らばって取りきれないという問題とともに、転移性を持つと同時にガンがさらに悪性になることも知られている。従って、ガン、特に進行癌を制圧する一つの鍵が、転移の抑制になる。

今日紹介するカンサス大学からの論文はズバリ転移ガンの弱みを標的にする薬剤の開発研究で5月16日発行のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Metarrestin, a perinucleolar compartment inhibitor, effectively suppresses metastasis（perinucleolarコンパートメントの阻害剤Metarrestinは効果的に転移を抑制する）」だ。

この研究では、転移ガンで核小体近くにできる核内構造物perinucleolar compartment （PNC）が高率にみられることに注目し、PNC形成を阻害できれば転移ガンを制御できるのではと着想している。これまでの研究でこの構造にpolypyrimidine track binding protein (PTP)が濃縮していることが知られている。そこで、PNCに存在する分子PTP遺伝子にGFPを結合させたキメラ遺伝子を導入してPNCをモニターできるようにした転移ガンにさまざまな化合物を加え、PNC形成阻害する化合物をスクリーニングし、in vivoでも利用できる性質を持った化合物が見け、それをmetarrestinと名ずけている。

Metarrestinをガン細胞に加えると、PNCの形成を抑え、増殖も強く抑制できる。ところが、PNCの形成されない正常細胞株に加えても、増殖抑制はない。さらに、膵臓癌を移植するモデルシステムで、転移を抑え、ガンを移植したホストの生存を大きく伸ばすことができる。驚くのは、移植腫瘍モデルで転移を強く抑えても、最初に移植したガン細胞の増殖には大きな影響がなく、まさに転移を特異的に抑える薬剤が出来たことになる。

他のガンでも同じ結果が得られることを確認した上で、最後にmetarrestinの作用機序について調べている。詳細は省いて結果をまとめると次のようになる。

核内でMetarrestinにより最も影響を受けるのが、RNAポリメラーゼIによるリボゾームRNAの合成で、一般的な転写に関わるポリメラーゼIIへの影響は全くない。これは、metarrestinがポリメラーゼI複合体を壊す働きがあるからで、完全に証明できているわけではないが、metarrestinが直接eEF1aと結合することで、リボゾームRNAに関わる転写を抑え、PNCの形成を阻害するのではと考察している。

メカニズムについては、さらに研究が必要だと思えるが、ガン特異的化合物という点では、かなり期待できる感じがする。さまざまな癌に効くし、転移巣により効果がある。メカニズムも、悪性のガンとして増殖するときどうしても無理がたたるポイントを狙った治療である点も合理的に思える。完治に持っていける薬剤には思えないが、延命効果は期待できそうだ。