誰でも、やりたいと思っていた研究を、誰かが見事にやってのけているという論文に出会うという経験を持っていると思う。私にとって今日紹介するワシントン大学のグループがThe New England Journal of Medicineに発表した論文がそれにあたり、感慨を持って読んだ。タイトルは「TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome（急性骨髄性白血病と骨髄異形成症候群におけるp53とデシタビン）」だ。
　　　２００５年ぐらいから、メチル化阻害剤が骨髄異形成症候群に効果があるという報告が続いていた。なぜ非特異的なメチル化阻害がそんなに効果があるのか、原因を調べてみたいと考えていた時、勤めていたCDBが次世代シークエンサーを導入することになり、治療前後で白血病細胞のメチル化状態と、遺伝子配列検査を調べる計画を立てた。
　　　多くの臨床の先生と話をし、デシタビンを導入するジャンセンファーマの人にも話をつけ、助成金も得られ、最初の２年でメチル化状態や、遺伝子を調べる体制を整え、いざ我が国でのデシタビン治験の始まるのを待っていたところ、デシタビンの長期効果が見られないからと、我が国での治験が中止になってしまった。その後大慌てで、5AZに変えたり、今も苦い思い出だ。
　　　今日紹介する研究も同じで、急性骨髄性白血病(AML)や骨髄異形成症候群（MDS）にデシタビンを投与し、反応した患者さんと、反応しなかった患者さんの白血病ゲノムとメチル化状態を比べている。さすがに症例数は多く、１１６例に投与して、骨髄検査上では約半分で白血病のブラスト細胞の現象が見られている。
　　　デシタビンが効いた患者さんの多くは、p５３に突然変異を持つグループで、驚くことに効果のなかった白血病の全てでp５３変異がないことが分かった。一方、DNAメチル化については、効果の有無で明確な差が認められなかったという結果だ。
　　　また、デシタビンが効いた患者も、がん細胞を完全に消滅させることはできず、再発が必至であることも分かった。このデータを見ると我が国での治験を中止するという判断が下された理由もわかる。
　　　もちろんp５３に突然変異のない人でも効果がある場合がある。さらに、なぜデシタビンがもともと通常の化学療法に反応しないp53変異を持つグループに一時的とはいえこれほど効果があるのか、この研究は何の答えも与えていない。おそらく、詳しくデータを解析していけばさらに重要な発見が出てくるような気がする。実際には、メチル化に関するより詳しいデータ解析から重要な発見があるような気がする。
　　　高齢化社会を迎えて骨髄異形成症候群の患者さんは増加している。ただ、骨髄移植が難しい高齢者では治療の決め手がなく、メカニズムの研究から薬剤を開発することが必要になる。その意味で、p53変異があるとデシタビンが効くという結果はメカニズムは全く不明でも、今後の治療開発に大きな貢献をしたのではないかと期待している。

　　　肺がん、膀胱ガン、腎臓癌のように、男女の生活習慣の違いが少なくなった現在も、男性の発生率が明らかに女性より高いガンが存在する。この原因について、ホルモンの影響など様々な理由が考えられてきたが、本当に納得できるところまでには至っていない。
　　　今日紹介するMITからの論文はX染色体を２本持つ女性では、ガン抑制遺伝子の一方が欠損しても、普通はエピジェネティックに不活化されているもう一方の遺伝子が不活化から逃れることでガンを抑制するセーフガード機構が働くことが、男性よりガン発生率が低い原因であることを示した研究でNature Geneticsオンライン版に掲載された。タイトルは「Tumor suppressor genes that escape from X inactivation contribute to cancer sex bias（X染色体不活化を逃れたガン抑制遺伝子がガンの性差に寄与している）」だ。
　　　結論はタイトルの通りだが、もう少し詳しく説明しよう。何度も紹介したが、哺乳動物のX染色体の片方はエピジェネティックに完全に不活化されている。これは、男性と女性で遺伝子の数が異ならないよう調整する一つのメカニズムだ。しかし、エピジェネティックな変化はリプログラムできる可能性がある。
　　　X染色体上のガン抑制遺伝子が発ガンに寄与するとすると、男性の場合、もともとX染色体は一本しかないため、突然変異が起こるとそのまま発ガンのスイッチが入る。女性でも通常は一本が完全に不活化されているため、原則的には男性と同じだが、不活化メカニズムがリプログラムされる可能性があると、片方のガン抑制遺伝子が働くことで発ガンのスイッチが入らずにすむ可能性がある。
　　　この研究は、この可能性を、すでに積み上がっている４０００近くのガンゲノムデータを使って確かめようとしたものだ。実際、言われてみるとどうしてこの可能性を思いつかなかったのか不思議なくらいだ。おそらくこれまでも着想はあったのだろう。しかし、大規模に確かめることは難しかった。幸い、ガンゲノムプロジェクトが進み、今や何万もの遺伝子配列を擁するガンデータベースがある。
　　　この研究はこのガンデータベースを用いて、X染色体の不活化から逃れたガン抑制遺伝子が、女性の発ガン率を下げているという仮説の検証を行っている。具体的には、４０００のガンゲノムデータで、ガンだけに発生した突然変異を、「並べ替え検定」という手法を用いて、発生の有意差を男女で比べている。
　　　驚くことに、18000常染色体上の遺伝子の突然変異で比べると、発生率に全く男女差がない。一方、X染色体上で不活化を受けている783遺伝子のうち、なんと６遺伝子で明確な男女差が見られたという結果だ。そして、この６種類の遺伝子のうち４遺伝子はすでにガン抑制遺伝子として特定されていたという結果だ。
　　　あとはそれぞれの同じ問題を他のガンでも検討することの重要性、また全Y染色体欠損の問題など多くの面白い問題を扱っているが、説明は省く。結論としては、X染色体の不活化は可逆的であることを念頭に発ガン過程をもう一度見直すことの重要性を説いている。
　　　ビッグデータベースも、questionがあって初めて利用できることを示す素晴らしい仕事だ。逆に言うと、面白いquestionを着想できれば、データの方から微笑みかけるということだろう。

　　　　　ビッグデータを通してシステム全体の動態を理解し、最終的にはシステムの反応を予測しようと研究が進んでいる。しかし昨日も述べたように、ビッグデータの解析を間違うと、結局複雑なものをより複雑にして、好き勝手な結論が導かれてしまう。したがって、いわゆるボトムアップと呼ばれる個々の反応から因果性を追求する手法が重要だ。実際、脳もボトムアップとトップダウンの両方が組み合わさって、初めて外界を認識できる。このコンビネーションをどう実現するかは、ビッグデータ研究の鍵だと思うが、ディープラーニング以外の方法も着々と開発されているのだろうか。
　　　同じ問題を腸内細菌叢研究に見ることができる。次世代シークエンサーを使って腸内細菌を網羅的に解析することが可能になったが、複雑な全体の変化を示されても理解が深まったという気がほとんどしない。一方、腸内の細菌が完全に把握できているgnotobioticな系で行われた研究は、免疫にしても、栄養にしてもよく理解できる。この状況を見ると、急速に広がった細菌叢のメタアナリシスブームは、gnotobioticなボトムアップの研究の進展が追いつくまで、結局理解できないまま残るような気がする。
　　　このことを示す典型的な論文がルクセンブルグ大学と、ミシガン大学の共同研究として11月17日号のCellに掲載された。タイトルは「A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility （食物繊維が欠乏すると腸内細菌が大腸粘膜バリアーを分解し病原菌に対する感受性をあげる）」だ。
　　　この研究で行われた研究は、基本的に、無菌マウスに１７種類の完全にゲノムが解読された細菌を移植したgnotobiotic系を作り、このマウスに食物繊維の含まれない餌を与えるとどうなるかを調べている。ただ重要なのは、それぞれの菌を様々な糖鎖とともに試験管内で培養したデータもちゃんと採っている。
その上で、食物繊維が欠乏すると、
１）どの細菌が増えるのか、
２）その結果、何が起こるのか、
３）この変化が病気に関わるかを調べている。
１７種類に細菌が減らされると私たちの頭の中でも十分データを処理できる。多くの実験が行われているので、かいつまんで結論だけをまとめておこう。
１） まず、食物繊維を減らすと、多糖類を分解して栄養にする細菌の比率は急速に低下する。（完全に納得）
２） これに代わって、腸から分泌される粘液を分解する能力を持つ菌が増える。（これも納得）
３） 遺伝子発現からも、腸内細菌叢全体で粘液を分解する酵素の発現が上昇していることが確認できる。
４） この結果、当然腸内の粘液が分解される。問題は、粘液に腸上皮の保護作用があることで、この保護作用が無くなることで、病原性の高いバクテリアが直接上皮に結合する。（納得）
５） これを確認するため、Citrobacter rodentiumと呼ばれるバクテリアを加えて実験すると、多くのバクテリアが上皮に直接接触して腸内から洗い流されない。（納得） ６） この結果、腸上皮が侵食され、潰瘍が形成される。（納得）
以上がシナリオだ。
　　　これまでメタアナリシスだけで同じ問題を扱った論文を読んだが、それと比べるとデータもわかりやすく、直感的に納得できる。
　　　もちろん、gnotobioticな系だけで実際の現象を理解できることはない。このボトムからの結果を、腸内細菌叢全体の変化と対応させていく努力が必要だろう。
　　　食品やサプリメントの開発も、すべてこの基盤の上に進める必要がある。決して、複雑な話にしてから都合のいい結果を選ぶようなことは慎むべきだ。 　　　

　　　多くの免疫学者がその解明のために日夜努力している極めて複雑な免疫システムを、免疫力という一言で片付けて、あとは生活上の習慣やストレスと関連付けてわかりやすく（？）解説するような本が、書店で多く平積みされている。さらにこの免疫力という言葉を使って様々な商品を宣伝することが横行している。テレビや新聞広告を見ると、大手企業ですら「免疫力を高める・・・」という宣伝を根拠もなしに臆面もなく使っている。
　　　要するに「免疫システムは複雑すぎるため、何を言っても問題にならない」と考えているのだろう。実際には、例えば今話題の抗PD-1抗体はガンの免疫力を高めると同時に、自己免疫という副作用も高めてしまう。自己免疫やアレルギーは厄介な免疫反応だが、病原体やガンに対する免疫反応は私たちを守ってくれる。このように、常に２面性を持つ免疫システムを免疫力という一言で語ってしまう著者や、企業に強い違和感を抱くのは私だけでないだろう。
　　　このような風潮の背景にある構造をわからせてくれるデューク大学からの論文が、こともあろうに11月25日号のScienceに掲載された。タイトルは「Social status alters immune regulation and response to infection in macaques （アカゲザルの社会的地位は感染症に対する免疫調節と反応を変化させる）」だ。すでにお分かりのように、この論文に対して私は極めて批判的だ。
　　　この論文は我々人間社会で社会的地位と健康が相関しているという社会問題から始まっている。すなわち、「社会的地位に応じて健康が増進する」理由の解明を目的に据えている。
　　　しかし次の瞬間、この問題の生物学的側面を研究するにはアカゲザルの序列と免疫系が適していると、ほとんど論理にもならない論理で研究が正当化されている。しかし、人間の社会的地位ほど複雑なものはない。例えば清貧に甘んじ世の中を楽しむ達観できる人間はいても達観するサルはいないだろう。
　　　この飛躍には目をつぶるとして、研究を見てみよう。このグループの所属は進化人類学で、サルの序列についての実験はさすがにプロだと感心する。４５匹の猿を９グループに分け、それぞれのグループで序列ができた後、それぞれ１位同士、２位同士とグループをシャッフルして、さらに新しい序列が生まれるのをトータル２年もかけて確認している。
　　　では、こうして生まれた序列と、免疫力（？）は相関するのか？確かに、ランクが上がるとT細胞や、NK細胞の数は上がるようだ。なら、ワクチンに対する反応や、アレルギーなど「いわゆる免疫反応」を調べるのかと思いきや、CD４、CD８、CD３、CD２０、CD２６などの表面抗原を組み合わせて細胞を分別し、各ポピュレーションが発現している遺伝子を調べ、その遺伝子の中からサルの序列と相関の強い遺伝子に注目してその後の研究を行っている。
　　　例えば序列と相関する遺伝子の数がNK細胞で最も多いので、NK細胞は序列の指標になるという具合だ。しかし、最初から統計学的に相関のある遺伝子のみ抜き出した時点で、その後の解析に大きなバイアスをかけている。
　　　さらに、サルの感染に対する免疫力（？）を調べると称して試験管内でバクテリアの成分LPSによるTLR4刺激反応を調べている。しかしここでも、細胞の反応自体ではなく、細胞が発現している遺伝子を調べ、序列と相関する遺伝子を選んで調べている。
　　　この結果から、序列が低いとMyd88シグナル、序列が高くなるとTRIF シグナルを使うと結論しているが（分子の名前は気にせずに読み飛ばしてほしい。要するに違う刺激伝達系がLPSにより活性化される）、実際のデータから見ても強引すぎる。おそらく、統計処理での小さな差を上手く使いすぎて、データを見たときの直感と離れても気にしないのだろう。
　　　サルの序列を免疫反応と相関させるアイデアは全く悪くない。野生社会ほど、健康は序列の第一条件だ。しかし、免疫反応を調べるなら、まず実際の抗体産生やT細胞反応の測定から始めるべきだろう。各ポピュレーションの遺伝子発現という複雑性をさらに導入して直感から現象を切り離し、後は数理でなんとか結論を出すなど、スマートな人間が考えそうだが、私には受け入れられない。著者らは、CD4T細胞にはヘルパーも、抑制T細胞もあることを知らないのだろうか。方法が根本的に間違っている。
　　　これと同じ論理が、我が国の「免疫力」という言葉に潜んでいると感じる。
　ビッグデータ時代「複雑なものをさらに複雑にすれば、どんな結論でも可能」という論理を打ち砕ける理論武装が必要なことを実感した。

　　　生物進化の過程を、生物による環境の同化と捉えることができる。例えば今年7月22日に紹介したカメの甲羅の起源は面白い（http://aasj.jp/news/watch/5537）。この時紹介した論文は、カメの甲羅形成に向けての進化は、まず穴を掘るための骨格を形成するため方向に進んだことを主張している。もしこれが正しければ、次のステップで穴そのものが甲羅として実現したことになり、環境を自己に同化したと見ることができる。
　　　この例にもまして生物による環境の同化を見ることができるのが、概日リズムだ。すなわち、単細胞生物から私たちまで、細胞の一つ一つが地球の自転による太陽光のリズムに合わせて遺伝子転写のリズムを持つようになっている。このリズムは皆さんも感じることができる。それが一足飛びにアメリカやヨーロッパに旅行する時煩わされる時差だ。この意味で、時差を人間の文明が生物進化を犯している典型と考えることができる。と言っても、ホモサピエンスの誕生以来２０万年の歴史の中で、時差が問題になったのはほんの五十年ほどのことだ。もちろん、定期的深夜労働などを入れると100−200年の歴史はあるかもしれないが、いずれにせよほんの最近のことといえる。
　　　当然、自然の摂理に逆らうことが一時的な体の変調を超えて、深刻な影響を及ぼすのではと心配することになる。今日紹介する米国農務省の栄養研究センターからの論文は、時差のある地域を定期的に行き来すると肝臓ガンが発生する危険性が高まるという恐ろしい論文で12月12日発行予定のCancer Cellに掲載されている。タイトルは「Circadian homeostasis of liver metabolism suppresses hepatocarcinogenesis（肝臓代謝の概日リズムの恒常性が肝臓ガンの発生を抑えている）」だ。
　　　このグループは、部屋の明かりが１２時間ごとにオン・オフする部屋を２室用意し、片方のオン・オフ周期が８時間ずれるようにして、例えば日本からヨーロッパに旅行したのと同じ時差環境を用意している。次に、マウスをケージごと、この２つの部屋を１週おきに移動させ時差により概日周期が乱されたマウスを準備している。
　　　あとは、このように生後４週から概日周期を乱したマウスの寿命、発がん率、そして代謝や遺伝子発現を詳細に調べているが、なんといってもこの研究のハイライトは、普通のマウスの概日周期を毎週乱し続けると、驚くことに8.75%のマウスに肝臓ガンができるという発見だろう。一方、同じ部屋で買い続けて概日周期を維持させたマウスでは発生率は０％だ。いくらマウスの話とはいえ大変だ。これが概日リズムの乱れによることは、遺伝子ノックアウトを用いて概日リズムを乱したマウスでも肝臓ガンが起こることを示して証明している。
　　　この恐ろしい現象の分子メカニズムを探るべく膨大な実験を行っているが、詳細は省いていいだろう。結論は以下のようにまとめられる。
　　　概日周期が乱されると、まず肝臓の代謝が変化し、いわゆるメタボ型になる。この結果肝臓は非アルコール性脂肪肝と同じ状態に陥り、実際非アルコール性肝炎まで進む。概日周期は細胞の転写のリズムを形成しているが、これが乱れると転写パターンが変化し、恐ろしいことに肝臓ガン型の遺伝子発現パターンに近づく。さらに、アンドロスタン受容体の発現を上げて、胆汁の肝内うっ滞を誘導し、この作用でDNA損傷などが進んでガンが発生するというシナリオだ。
　　　恐ろしい話だが、これは動物モデルの話として笑ってすませればいいのだろうか？
　　ほとんどの人は毎週ヨーロッパと日本を行き来することはない。したがって、まず気にすることはないだろう。ただ、職業によってはそんな生活が何年も続くことは十分ありうる。今後、この発見を元に国際線の搭乗員を始め、様々な職業で疫学調査が必要だろう。
　　もし人でも危険が明らかになっても悲観することはない。この研究は肝ガン発生までの道筋を明確に示した。従って異常を早期発見することは可能だ。さらに、アルドスタン受容体が欠損すると、この危険は完全になくなることも明らかにしている。すなわち、この分子の阻害剤により異常を抑えることができる。
　　　しかし、脳の活動から生まれた文明と、ゲノムの進化が今ぶつかり合っていることを実感する。

　　　　卒業後研修医として働き始めた頃は、我が国でも多くの結核患者さんがおられた。私自身は当時講師だった泉孝英先生についてサルコイドーシスの特殊外来にも参加した。両方の疾患とも病理的には肉芽種性炎症疾患と分類され、構造化されたリンパ球やマクロファージの集積によって、一般の炎症と一目で区別できた。病理像の中でも目を引くのは、多核の巨大マクロファージの存在で、結核ではラングハンス細胞、サルコイドーシスでもアステロイドボディーを持った巨細胞が、あたかもオーケストラの指揮者のように存在していた。事実、同じオーケストラも指揮者によって全く異なる演奏ができるのと同じで、それぞれの肉芽の形に合わせて、違うマクロファージ由来巨細胞の顔は異なっている。
　　　今日紹介するドイツ・フライブルグ大学からの論文は、結核菌をモデルに巨細胞形成の分子基盤に迫った研究で11月17日号のCellに掲載された。タイトルは「DNA damage signaling instructs polyploidy macrophage fate in granulomas（DNA障害により誘導されるシグナルが肉芽での多核マクロファージの運命を決める）」だ。
　　　この研究では、１）マクロファージを巨核細胞へと誘導するシグナル、２）巨核になるメカニズム、３）巨核細胞が増殖できるメカニズムなどについて実験を行っており、示されたデータは膨大だ。さらに、論文も話が飛んでわかりにくい。従って、著者らの結論だけを以下にまとめる。
　　通常マクロファージは、M-CSFなどの作用で増殖するが、ここに様々なサイトカインや病原菌の刺激が入ると、特殊な分化過程をとる。最もわかりやすいのが、RANKL刺激により多核の破骨細胞が分化する過程だが、結核菌（実際にはBCGを使っている）の場合、BCGによりTLR2が刺激され、さらに慢性炎症でTNFなどのシグナルが加わることで巨核細胞への分化がトリガーされる。これにより、マクロファージの発現する分子が代謝や炎症の観点から完全にリプログラムされ、特有の炎症組織形成につながる。
　　　BCGによる多核形成は、菌がつくるリポタンパク質により細胞分裂がうまく進まないことによりおこる。ただ、普通はこのような細胞はDNA障害が起こり、分裂が止まり、最終的に死滅するが、TLR2からのシグナルにより、DNA合成が続く。この結果、リポタンパク質の刺激は持続し、DNA障害により誘導される様々な細胞反応が起こる。またTLR2はMycの発現を誘導し、DNA障害を乗り越えて細胞の増殖を維持することに寄与する。結果、炎症が遷延し、肉芽種が形成される。
　　　以上が、マクロファージが多核化しても増殖を続け、また独特の形の炎症像を形成するシナリオで、十分納得できる。実験としては特に目新しいものはないが、あらゆる方法を駆使して、ほとんどの研究者が顧みなくなった肉芽の巨細胞の成立を突き詰めた点には拍手を送りたい。
　　ようするにそれほど、肉芽オーケストラの指揮者の顔には魅力がある。 　　

　　　まず次のウィキペディア収録図を見てもらおう（https://en.wikipedia.org/wiki/Autonomic_nervous_system#/media/File:The_Autonomic_Nervous_System.jpg）。
　　これは医学部で誰もが習う自律神経の解剖と生理をまとめた図だが、自律神経には交感神経系と、副交感神経系が存在し、交感神経系は胸部から腰部の脊髄から、副交感神経系は脳神経及び、仙骨部の脊髄から投射していることが示されている。１８８６年、Gaskellらが報告し、1921年有名なラングレーの教科書に自律神経系の構造として記載されてから今まで疑われることなく、信じられてきたドグマだった。
　　　もちろん疑われることがなかった十分な理由はあった。自律神経系は、交感神経系と副交感神経が拮抗して内臓の活動を調節しているとされ、例えば瞳孔の散大や収縮はこのドグマに基づいて医療が行われてきた。脳神経由来の副交感神経が来ていない膀胱や外性器などは、腰部からの交感神経に加えてどこからか副交感神経が必要で、仙骨神経は副交感系だとする方が理にかなっていた。
　　　しかし１００年以上信じられてきても、ドグマは書き換えられるためにある。今日紹介するフランス・高等師範学校からの論文は仙骨神経は交感神経であることを示した論文で11月18日号のScienceに掲載された。タイトルは「The sacral autonomic outflow is sympathetic（仙骨からの自律神経投射は交感神経だ）」。
　　　おそらくこのグループは神経発生を研究するうちに、仙骨からの神経発生過程で副交感神経特異的な分子マーカーが染まらないことに気づいたのだろう。研究では、副交感神経の代表、迷走神経発生過程での分子発現を、胸部交感神経、及び仙骨からの自律神経発生と比較し、仙骨からの自律神経系発生過程が、副交感神経系発生とは全く異なり、逆に交感神経の発生過程で発現する分子が出ていることを明らかにしている。
　　　はっきり言うと実験はこれだけだが、この分子マーカー発現に基づき、仙骨神経は、骨盤神経節に集まり、腰部からの交感神経とともに、直腸、膀胱、外性器を支配すると結論している。たしかに解剖学的に見ると、仙骨神経と脳神経が同じ副交感系を作ると考えるより、副交感系は脳神経、それ以降は全て交感系と考える方がすっきりする。しかし、では直腸、膀胱、ペニスなどの外性器の自律神経支配は説明がつくのかと心配になる。特に排便、排尿などの調節は重要だ。
　　　これについても著者らは明快で、これまでの生理学的研究は先入観に基づくもので、これらの臓器は交感神経だけで支配されていると考えても、生理学的に説明がつくと主張している。
　　　これほど明確なパラダイムシフトが提案されたからといって、この考えがドグマになるためには様々な検証が必要だ。しかし、排便、排尿だけでなく、性機能など人間にとって重要な生理機能がもう一度検討され直し、新しい治療法の開発に繋がる確率は高い。
　　　しかし驚いた。

　　　　最近読んだ本の中でオススメを一冊選ぶとすると、記憶研究でノーベル賞を受賞したエリック・カンデルの「Reductionism in art and brain science: Bridging the two cultures （芸術と脳科学における還元主義：二つの文化を橋渡しする）」だ。今年の9月に出たばかりでまだ邦訳はないが、訳されるのもそう遠くないと思う。
　　　　いろんな読み方ができるだろうが、私にとってマーク・ロスコの絵が表紙に使われているこの本で取り上げられた問題は、「なぜ抽象絵画が私たちの心を揺さぶることができるのか？」だと思えた。
　　　これに対しカンデルは、ターナー、モネ、カンディンスキー、モンドリアン、クーニング、ポロック、ロスコ、ルイス、フラビン、タレル、カッツ、ウォーホールなど絵画を解説しながら、それぞれの画家が「見たもの」をどのように要素還元したのか、そしておそらく直感的に行われた還元過程が、視覚認識についての脳科学からみていかに理にかなったことかを説明している。
　　　要するに、カンデルの答えは、「私たちが視覚認識として行っている様々な脳過程の一部を、画家が直感的に取り出して表現しているのが抽象絵画である」とまとめていいだろう。
　　　カンデルの美術に対する専門的な造詣の深さに感心するとともに、その脳科学に基づく説明に納得し、舌を巻いた。もちろん、この説明が正しいかどうかを問うても意味がない。面白い説明に出会うとともに、抽象絵画も理屈から楽しむ可能性があることがよくわかった。カンデルの提案を頭に入れて、NY近代美術館をもう一度訪れたいという強い気持ちが湧いてきた。
　　　これと比べると、音楽の歴史を単純に要素還元的に説明することは難しいような気がする。これは、絵画と違って、音楽はもともと抽象的で、コンテンツそのものがないからだろう。これを研究するのは大変だが、それでも今日紹介するバルセロナ大学からの論文のように、音楽を聞いたときの快・不快をなんとか分析しようとする研究も行われている。タイトルは「Neural correlates of specific musical anhedonia（音楽特異的な不感症の神経的基盤）」で、10月30日号の米国アカデミー紀要に掲載されている。
　　　この研究では、４５人の大学生を、筆記テストで、音楽好き、普通、無関心にわけ、次に古典から現代まで様々なクラッシック音楽を聴かせて、１）好感度の採点、２）皮膚伝導計による興奮度の測定、３）機能MRIによる脳活動の測定、を行い、音楽に対する感受性の違いを脳科学的に説明しようと試みている。
　　　詳細を省いて結果をまとめると、
１） BMRQと名付けられたテストで特定した音楽不感症の人は、快い音楽も、不快な音楽にも同じような身体的反応を示す。（ちなみにここで不快な音楽とは例えばシェーンベルグの弦楽四重奏曲３番）
２） 一方、音楽好きだけでなく、普通の人も、ぞくぞくする音楽には強く反応する。（ちなみにここでぞくぞくする音楽とは例えばベートーベンの第９交響曲と、チャイコフスキーのクルミ割り人形の中のシュガープラムの踊り。）
３） 音楽好きの人は、MRI検査で側坐核を含む腹側線条体が好感度の高い音楽ほど反応する。しかし、音楽不感症の場合は逆に興奮が低下する。一方、ギャンブルでの喜怒哀楽については、音楽好き、不感症を問わず、大体同じ。
４） 音楽不感症の人では、一次聴覚野から側坐核への神経結合がもともと低下している。
　　　　要するに、音楽不感症に対して脳科学から一定の説明が可能だと主張している。しかし、この論文は始まりに過ぎないだろう。今年7月21日にここで紹介したように、人間が生まれついて持っているハーモニーへの感覚でさえ、文化と教育の産物であることがわかってきた（http://aasj.jp/news/watch/5533）。これは言葉の獲得と同じだ。
　　　像がコンテンツとして外的、内的に存在する絵画と異なり、音楽に対する私達、あるいは音楽家の行動を脳科学的に説明するには、まだまだ調べなければならないことが多い。実際、この論文を読んでいて、いくら音楽不感症とはいえ、ベートーベンの音楽と、シェーンベルグやウェーベルンの音楽に対して同じように反応するとは到底信じられなかった。
　　　いずれにせよ、この論文も、カンデルの著書も、芸術と科学を二つの文化として並置するのではなく、なんとか接点を求めようとする試みが２１世紀に求められていることを伝えようとしている。カンデルの本が、CP Snowがかって表明した「二つの文化に接点はない」というテーゼの説明から始めているのも、接点は必ずあるという信念があるからだろう。ぜひ若い人たちに読んで欲しい本だ。

　　　　アルツハイマー病の病理像の特徴は、細胞外にβアミロイドが蓄積し、細胞内にはリン酸化Tau分子を含む線維性のタンパク質の凝集が起こることだ。ただ、細胞の内と外とは言え、両タンパク質の相互作用により、異常蓄積が起こると考えられている。例えばTauタンパクをノックアウトするとβアミロイドの毒性が消失することが知られており、両者の密接な関係を示唆している。
　　　今日紹介するオーストラリア・New South Wales大学からの論文はこの過程に関わるリン酸化酵素を特定しようと研究するうち、思いもかけずリン酸化Tauがβアミロイドの毒性を抑制することを発見した論文で11月18日号のScienceに掲載された。タイトルはズバリ「Site-specific phosphorylation of tau inhibits amyloid β toxicity in Alzheimer’s mice（アルツハイマー病マウスでTauの部位特異的リン酸化はアミロイドβの毒性を阻害する）」だ。
　　　この研究はアミロイドβがグルタミン酸受容体を介して示す神経毒性を、PTZによる痙攣発作誘導の強さで測定する方法を用いて調べる実験系で、p38ファミリーのリン酸化酵素遺伝子をノックアウトして痙攣発作を調べ、リン酸化酵素を特定しようと試みている。αからδまで四種類のp38遺伝子をノックアウトしたマウスの痙攣発作を調べると、p38γをノックアウトしたときだけ痙攣が強くなり、またアミロイドβを過剰発現するマウスと掛け合わせると記憶の低下が促進される。　すなわち、p38γによるリン酸化がアミロイドβの毒性を抑えている可能性が浮上した。
　　　次に、このp38γノックアウトによる効果とTauとの関わりを調べるため、Tauノックアウトマウスと掛け合わせる実験を行い、アミロイドβの神経毒性にはTauタンパクが必須であることを明らかにした。
　　　最後に、Tauリン酸化からアミロイドβによる痙攣までの生化学的プロセスを検討し、Tauの205番目のスレオニンのリン酸化により、シナプスの足場になるPSD-95分子と、Tau, そしてリン酸化酵素Fynの結合が阻害されることで、アミロイドβの神経毒性が低下することを明らかにした。
　　　話はこれだけだが、これまでリン酸化Tauというと全て悪者扱いしていたが、2o5番目のスレオニンのリン酸化はアルツハイマー病での神経毒性を抑えているという、思いもかけない結果だと思う。
　　　最近紹介したBACE阻害剤の開発研究（http://aasj.jp/news/watch/6016）といい、アルツハイマー病の研究は一段と加速している印象がある。論文ウォッチャーとしては興奮が途切れない、面白い時代に入った。

　　　　パーキンソン病の運動障害に視床下核の刺激が効果があるのは、ドーパミン欠乏により視床下核の脳活動のβバンドと呼ばれる１２−２０Hzの電気振動と運動支配の脳ネットワークが乖離するのを深部刺激で止めるからだと考えられている。すなわち、視床下核のこの活動と運動とのリンクの重要性を示しており、患者さんでは運動時にβ振動との乖離がにより運動開始がうまくいかないと考えられている。実際、パーキンソン病の患者さんも火事場の馬鹿力がでて、家からいち早く逃げることができるのが知られている。さらに面白いのは、パーキンソン病の患者さんも、睡眠中、特にREM睡眠時に体が動くときは運動がスムースに進むことが広く知られていることだ。すなわち、運動の開始を抑制するネットワーク支配から乖離できれば、スムースな運動が可能になる。
　　　今日紹介するスイス・チューリッヒ大学からの論文はREM睡眠中の運動が視床下核のβ振動のロックの影響から逃れているのか生理学的に調べた研究で11月16日号のJournal of Neuroscienceに掲載された。タイトルは「Electrophysiological evidence for alternative motor networks in REM sleep behavior disorder （REM睡眠中の運動には、通常運動とは異なる運動ネットワークが関わっていることの電気生理学的証拠）」だ。
　　　研究ではREM睡眠中にスムースに運動することが確認された４人のパーキンソン病の患者さんに設置された深部刺激用の電極を通して視床下核の電気活動を記録するとともに、脳波を同時記録し、他の脳の活性との同調性を計算している。
　　　これまで知られていたように、視床下核ではβ振動が覚醒中と、REM睡眠中に見ることができる。パーキンソン病患者さんではこのβ振動が覚醒時の運動中に低下するのに対し、REM睡眠中では逆に促進する。
　　　次に脳波から見られる脳活動と、視床下核のβ振動との同調性を調べ、運動時の脳と視床の連動性を調べると、REM睡眠中だけβ振動と脳波との同調性が低下することを見出している。
　　　あと運動開始とβ振動の時間的関係などを詳しく調べているが、患者さんにお願いして調べさせてもらっているので結果はここまでだ。あとは、これまでの論文などと合わせて以下のような結論に到達している。
　　おそらく脳皮質から視床下核へのインプットが運動の阻害に関わっており、この間にどの運動を始めれば良いのかなどが統合的に決定される。パーキンソン病患者さんではこの運動開始を支配するネットワークが、ドーパミン依存性の基底核とリンクしており、ドーパミン欠乏下ではうまくいかない。ところが、REM睡眠中には運動開始が抑制されるより前に脳皮質からの刺激が入るが、睡眠により運動を支配する基底核の抑制性活動はバイパスされるため、他のまだわからないネットワークに運動が依存する。この結果、視床下核のβ振動とリンクを保てることでスムースな運動が可能になっているというものだ。
　　　残念ながら、この基底核をバイパスした時に働くネットワークのメカニズムについては全く不明だ。しかし、この理解が進めば、深部刺激と同じように、ドーパミン欠乏状態でもスムースな運動を可能にする方法が開発できる可能性がある。生理学は苦手だが、今後もこの分野を注視したいと思っている。