10月2日:肺の炎症に関わる神経ペプチド(9月21日号Nature掲載論文)
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10月2日:肺の炎症に関わる神経ペプチド(9月21日号Nature掲載論文)

2017年10月2日
特に意図しないで神経系と免疫系の直接的相互作用の話が2日続いてしまったが、神経系の影響が強い炎症性疾患と考えると、喘息がすぐ思い浮かぶ。無論喘息の原因は、気道でのアレルゲンによる免疫反応だが、様々な精神的要因で発作が変化することがよく知られている。

今日紹介するハーバード大学からの論文は神経ペプチドニューロメデュリンU(NMU)が肺の炎症増強因子として自然免疫に関わるILC2細胞を刺激していることを示した論文で9月21日号のNatureに掲載された。タイトルは「The neuropeptide NMU amplifies ILC2-driven allegic lung inflammation(ニューロペプチドNMUはILC2による肺のアレルギー性炎症を増強する)」だ。

これまでの研究で喘息など肺のアレルギー性免疫反応にIL-7受容体を発現しているがTでもBでもないILC2細胞が関わっていることがわかっている。この研究ではまずマウス気道をダニ抗原で刺激する系で、上皮由来のIL-25やIL-33により刺激された状態にし、そこに集まっている細胞の遺伝子発現プロファイルを、単一の細胞ごとに調べ、そのプロファイルから細胞の種類を特定し、さらにこのデータの中からアレルギーに関わるILC2細胞等で上昇している遺伝子を探索している。要するにビッグデータから各細胞で誘導される具体的分子を拾い出すという話だが、大変な実験と総合的能力が必要なのはよくわかる。

この結果神経ペプチドNMUに対する受容体NMUR1がILC2特異的に発現していることを突き止める。この結果はILC2と神経系が直接相互作用をしていることを示しており、実際感覚神経でNMUが発現しており、その発現はIL-13で増強されることが明らかにしている。

次に、試験管内でILC2を NMUで刺激する実験を行い、粘膜由来サイトカイン IL-25と組み合わせると強くT細胞を刺激することを示している。この粘膜と神経細胞の強調作用は実際の気道内ではもっと明確で、ダニ抗原に対するアレルギー反応系で、IL-25, NMUそれぞれ単独では強い炎症反応は起こらないが、両方同時に投与するとIL-5,IL-13が強く誘導され、その結果好酸球の浸潤が誘導されることを明らかにしている。

最後にNMUの作用メカニズムをお得意の遺伝子発現ビッグデータ解析を使って探索、NMUが ILC2の増殖とともにサイトカイン発現などの活性化を誘導することで炎症に関わることを示している。

ほとんど最初から最後まで、気道内での様々な刺激を受けた細胞の遺伝子発現プロファイルの探索にのみ焦点を当てた研究で、普通の免疫学者なら必ず行う各細胞の刺激実験などが省かれているため、最終的に評価が難しい。例えば、ではNMUノックアウトマウスでは炎症が防げるのかという話になると、代償的にT細胞が増殖して好酸球浸潤は正常マウスレベルになるようで、神経と免疫の相互作用は明らかになっても、NMUが治療標的になるかなど肝心なところが不明なままだ。とはいえ、喘息に神経要因が影響しやすいことの一端はわかった気がするし、またNMUは気道収縮に関わるので、これを抑えることでついでに免疫反応も抑えられるなら、一石二鳥かもしれない。それでも次は臨床への可能性を示してくれないと、論文のための論文で終わる気がする。
カテゴリ:論文ウォッチ
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