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12月17日:人間のTリンパ球の長期記憶を追跡する(Nature オンライン版掲載論文)

2017年12月17日
昨日の自閉症研究でも説明したように、動物実験で明らかになったことを人間で確かめることは簡単ではない。最も大きな困難は、許される実験的操作に限界があることだ。操作や記録のためにメスを入れて体内にアプローチすることは余程のことがないと許されない。さらに、動物なら簡単な細胞を標識して追いかけることも許されないことが多い。それでもなんとか動物実験で明らかになった結果を人間でも確認しようと挑戦が続いている。これも本当は、重要な基礎研究になる。

今日紹介するのは一般的にキラーT細胞と呼ばれるCD8陽性T細胞の反応を、抗原注射以降何年にもわたって追跡し、一度出会った抗原に2度目は迅速に反応できる「免疫記憶」の成立と維持についての研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Origin and differentiation of human memory CD8T cells after vaccination(ワクチン接種後に誘導される人間のCD8陽性免疫記憶T細胞の起源と分化)」だ。

CD8T細胞は拒絶反応やがん細胞に対する免疫反応の主役だが、ワクチン接種後ウイルス感染細胞を除去するのにも重要な働きをしている。この研究では、黄熱病のウイルスの生ワクチンを感染させた正常人の高原特異的CD8T細胞をフローサイトメトリーでカウントする技術を用いて、ワクチン接種後の免疫反応を追跡している。

ただ、CD8T細胞が認識する抗原はそれぞれの人の組織適合抗原(HLA)のタイプによって異なるため、この研究ではHLA-A2を持っている人に限って免疫反応を調べている。

免疫記憶で最も重要な問題は、最初の抗原に反応してCD8T細胞が増えた後何年も維持することができる免疫記憶の維持に細胞の増殖が必要かどうかだ。ウイルス抗原の場合、抗原自体は感染後一定期間で消失する。その時T細胞の増殖を支えるのは何かが問題になる。この疑問に応えるため、動物実験では分裂期のDNAに取り込まれる核酸アナログを使う。しかし、人間では不可能ではないが、難しい。

この研究ではその代わりに、なんと重水を水の代わりに被験者に飲んでもらい、体内の水素を重水素に置き換え、DNA中の重水素の割合で細胞の増殖を検出している。ワクチン接種後2週間重水を飲んでもらうと、その時新たに合成されたDNAは重水でラベルされる。重水を飲むのをやめると、重水素でラベルされたDNAは分裂の度に量が減り続けるが、増殖しないとそのままDNA内に残る。これにより、ワクチン接種直後、あるいは一定時期をおいてから重水を飲んでもらって、その後抗原特異的CD8T細胞のDNAを取り出し重水素の割合を調べることで、いつ細胞が分裂しているかを調べることができる。

詳細はすべて省いて、結果だけを述べると、ワクチン接種後急速にCD8T細胞は増殖するが、この中の一部は遺伝子発現を制御するエピジェネティックス機構を用いて、長期的に続く新しい分化マーカーを発現する細胞へと変化し、組織内で長期に生存することに特化したIL-7, BCL2,CCR7を発現した記憶細胞に分化することで免疫記憶が維持されることを示している。

同じ号のNatureに、このシナリオをマウスで確認した研究も掲載されているが、これらの研究が示唆する結果は、記憶に増殖を繰り返す記憶幹細胞が必要だというこれまでの仮説とは真っ向から対立する。すなわち、人間での様々な制約を受け入れて行う実験でも、モデル動物では見落としていたことを発見できることを示している。

いずれにせよ、ガン免疫についてもこのような研究が進めば、さらに新しい治療法が開発できるだろうし、免疫状態をモニターする事もより容易になるだろう。苦労をいとわず、実際の人間で調べる研究も、重要な基礎研究だと思う。
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