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8月15日 ガン増殖における主役のスイッチ(8月7日 Nature オンライン掲載論文)

2019年8月15日

今日は終戦記念日で、我が国の政治の主役が大転換を遂げた日だ。その後一貫して(それ以前からだと考える人もいる様だが)我が国は米国を宗主国として現在に至り、今や中国の台頭による宗主国の没落に面して、なすすべなく立ちすくんでいる様に見える。

ガンの増殖は、一旦ドライバーが決まるとそれが変化することはない場合が多いが、今日紹介するボストン・ダナファーバー研究所からの論文は、同じ様な主役のスイッチがガンでも稀に起こることを示した研究で8月7日号のNatureにオンライン出版された。タイトルは「BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells (BORISは治療抵抗性のガンのクロマチン調節相互作用を促進する)」だ。

この研究は、腫瘍の増殖様態が大きく変化することがよくある神経芽腫を対象にしている。神経芽腫の増殖はMYCNとALKが主役であることがこれまでの研究で分かっているが、著者らはまずALKを抑制した時に発生してくる治療抵抗性の腫瘍について調べ、なんとALKだけでなくMYCNも腫瘍増殖の主役から退き、代わりに全く異なる多くの遺伝子が新たに誘導されていること、そしてこの遺伝子発現のリプログラムにBORISと呼ばれるCTCFの親戚分子が関わっていることを明らかにする。すなわち、増殖の主役がBORISへと完全にスイッチし、ゲノム全体にわたってBORISが結合し、結合部位の遺伝子の転写を高めていることを明らかにする。

次にBORISによって起こる増殖の仕組みについて研究し、BORISがクロマチンの構造を決めるCTCF結合部位に結合して、クロマチンのループ構造をコントロールすることで、スーパーエンハンサーを遺伝子上に形成して、それまで発現しなかった多くの遺伝子が強く誘導されることで、新しいガンの増殖システムが形成されることを示している。もともとMYCNはスーパーエンハンサー形成の主役として働いているが、BORISが取って代わるというシナリオで、こんな主役交代があるのかと驚く。

BORISは未熟幹細胞や生殖細胞で発現していることから、この様な転写の大きなリプログラムに関わることが分かっているが、今後ガン細胞や体細胞でBORISの過剰発現を行う実験をとおして発癌に関する役割も明らかになる様な気がする。

幸いMycでもBORISでもスーパーエンハンサーに強く依存していることは確かな様で、しかもBRD4もこの過程に関わっていることから、BET阻害剤は効果がありそうだ。


  1. Okazaki Yoshihisa より:

    腫瘍の増殖様態が大きく変化することがよくある神経芽腫を対象にした。

    Imp:
    神経芽腫は不思議な癌だと思います。
    比較腫瘍学常陸宮賞によると、ヒト乳児に発生する神経芽腫は自然治癒することがあり、この癌自然退縮という奇妙な現象の機序にMYCN遺伝子増幅の有無が関与しているとのこと(中川原章先生)。
    今日の研究では、さらにMYCNで制御されていた遺伝子発現機構が、BORISに取って変わられる可能性を示してる。疾患名は同じ神経芽腫ですが、この3状態は本当に同じ病気なんでしょうか?
    謎です。

    1. nishikawa より:

      全く違う病気だと思います。ただ、もともと神経芽腫はそんなガンですが。

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