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11月22日:遺伝子組み換えホットスポット(11月14日発行Science誌掲載論文)

2014年11月22日

私たちの体のすべての細胞は父母から染色体を一対づつ受け継いでいる。この染色体は体の細胞ではほぼ不変で、両親から受け継いだままの構造を保っているが、精子や卵子を作る過程で母親と父親からの染色体の部分・部分が交換され、母親と父親の染色体が入れ子状に混じり合った新しい一本の染色体が子供に受け渡される。これを遺伝子組み換えと呼んでいる。私にとってこの現象は、異なる歴史を経てきた両家の経験が組み換えによって一つの染色体に統合されるように見え、感動的だ。組み換えにはDNAの2重らせんを切断し、また修復するという複雑な過程が必要だが、この過程によって、両親から受け継いだ染色体に新しい変異を導入することができ、生命の進化を進める大きな力になっていると考えられている。この過程は逆に、危険なゲノム変化をきたすこともあり、遺伝病の原因となる。この組み換えに必要な分子過程はかなり詳しく理解できているが、全ゲノムレベルで見たとき、どこに組み換えの起こりやすい点があるのかなど、研究が待たれていた。今日紹介する米国国立衛生研究所からの論文はこの問題に挑戦し、生殖細胞形成時の遺伝子組み換えに関する様々な問題に答えようとした研究で、なかなかの大作だ。タイトルは「Recombination initiation maps of individual human genomes (個人レベルの組み換え開始点のゲノム地図)」で、11月14日号Science誌に掲載された。すでに述べたように組み換えが始まるためにはまずDNA2重鎖の切断が必要だが、このためにまずDNAに結合しているヒストンのメチル化酵素PRDM9がDNAに結合して位置決めをし、そこにDNA2重鎖切断のための分子複合体が集められる。したがって、組み換えは全くランダムに起こるのではなく、PRDM9結合の起こりやすい場所があり、これをホットスポットと呼んでいる。これまで組み換えのホットスポットは、人間集団の中で連鎖不平衡の頻度や家族内でのSNP(一塩基多様性)分布などもっぱらDNAの配列側から調べられていたが、この仕事では代わりにPRDM9結合部位に集まって2重鎖を切断するDMC1分子を細胞から生成して、DMC1が結合していたDNA断片の配列を調べる、染色体免疫沈降法と呼ばれる方法で特定している。この方法を使うと、ある時点でDMC1が結合していた遺伝子部位が全ゲノムレベルで特定できる。重要な点は、DMC1がPRDM9の結合場所に集まることから、PRDM9の結合の特異性を直接調べることができる。ともかく膨大な実験が行われており、ここでは重要な結果だけをまとめて紹介しておく。1)PRDM9は遺伝子の中でも多様性が高いが、この論文では3種類の遺伝子型が比べられ、PRDM9の型の違いに応じてホットスポットの違いが生まれることがはっきりした。2)XY染色体同士の組み換えホットスポットも人間ではほとんどがPRDM9にガイドされている、3)これまで得られている連鎖不平衡を利用した組み換えマップと今回のマップを比較すると対応性は高く、確かに一見PRDM9結合と無関係に見える連鎖不平衡もあるが、おそらくこれはPRDM9の多様性のせいだろうと結論している。4)PRDM9がほんの少しだけ違うような組み合わせでホットスポットを比べると、3%ぐらいの箇所で差が出てくる。おそらくPRDM9を多様化させることで、集団として組み換え部位を多様化させることに成功しているのだろう。5)期待通り、組み換えホットスポットには新しい変異が蓄積している。このメカニズムを調べると、遺伝子の小さな部位同士の変換と切断や切断部位の再結合時に導入される突然変異が変異の中心になる。また、遺伝子間の大きな乗り換えもホットスポットで起こりやすいことから、PRDM9が、様々な変異の生成が全く無茶苦茶にならないよううまく調節している姿が浮かんでくる。6)最後に大きな遺伝子変化を伴う遺伝病とPRDM9型を比べてみると、全てのPRDM9で病気が発生するのではなく、特定のPRDM9を持っている人だけに特定の病気に繋がる組み換えが起こることがわかる。したがって、PRDM9の多様性を知ることは、このような病気の理解に必須であり、また診断にも利用できることが明らかになった。膨大な仕事でまとめ切れたかどうかは判断が難しいが、私にとっては学ぶことの多い論文だった。この研究のように、特定の過程をゲノム全体で調べる研究が最近特に多くなったように思える。今週末はそんな論文を取り上げて紹介する予定にしている。ただ、一般の方には少しハードルが高いと思うのでごめんなさい。


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