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8月20日:急速に進展するゲノム構造化に関する研究(8月13日号Cell掲載論文)

2015年8月20日
ゲノムはただの遺伝子の集まりではなく、構造化していることで働きが維持されている。このことを最もよく理解できるのが前後軸や指の数や形を決めるのに関わるHox遺伝子だろう。例えばHoxA1からHoxA13の発現を調べると、人間では頭からお尻までゲノム上に並んでいる順番に従って順序正しい発現が見られる。この順番は左右相称動物が現れて以来ほとんどの動物で維持されていることから、構造自体が重要であることがわかる(これについては現在生命誌研究館のホームページに書いてあるので参照してほしい:http://www.brh.co.jp/communication/shinka/2015/post_000012.html)。一方最近Natureに発表されたタコのゲノムを見ると、Hox遺伝子は構造化されておらず、納得する。面白いことに同じ論文では、プロトカドヘリンと呼ばれる神経細胞のアイデンティティーを決めている分子をコードするゲノム領域がヒトやマウスと同じように構造化されて保存されていることを示しているが、この領域の解析を行った研究が上海交通大学から8月10日号のCellに発表された。タイトルは「CRISPR inversion of CTCF sites alters genome topology and enhancer/promoter function (クリスパーを使ってCTCF結合部位を反転させるとゲノムのトポロジーが変化し、エンハンサーとプロモーターの機能が変化する)」だ。遺伝子の並び方も構造化の重要な方法だが、遺伝子の発現を調節するエンハンサーとプロモーターの関係を決めるための大規模な構造化について現在急速に研究が進んでおり、このホームページでも6月3日に珍しく図入りで紹介した(http://aasj.jp/date/2015/06/03)。この構造化を決める分子の主役がCTCFとコヒーシンという二つの分子だが、この研究は、この分子が方向性を持って結合することでDNAの折りたたみの方向性を指示してエンハンサーとプロモーターの距離を決めることで転写を調節していることを明らかにした。この研究の責任著者のWuさんはManiatis研究室でこの遺伝子を研究してきた研究者のようだが、これまでの研究で、200近く存在するプロトカドヘリンのプロモーターの上流にあるCTCF結合部位と、それを調節するエンハンサーの近くに存在するCTCF結合部位の配列が逆さまに向き合っていることがわかっていた。プロトカドヘリンにはα、β,γの3種類が存在するが、エンハンサーとプロモーターのCTCF結合部位が逆向きに向き合っている場合だけ、プロモーターとエンハンサーが位置的に近くに引き寄せられることを示している。そこで、αカドヘリンを支配しているエンハンサー近くのCTCF結合部位を逆さまにしたところ、エンハンサーとプロモーターのトポロジカルな距離が遠くなり、転写の効率が低下する。同じルールがプロトカドヘリンだけでなく他の遺伝子にも当てはまるか調べるため、ゲノム全体のエンハンサーとプロモーターの関係についてデータベース解析を行うとともに、遠く離れたプロモーター、エンハンサーの関係が詳しく研究されているヘモグロビン遺伝子についてもCTCF結合部位をクリスパーで逆さまにするなど膨大な実験を行い、このCTCF+コヒーシン結合部位の方向性によりDNAの折りたたみの方向性が決まり、転写ユニットの幾何学的距離を決めていることを示している。詳細は全部省くが、膨大なデータをうまく整理しており、最終結論はシンプルで十分説得力がある。クリスパーを多用したゲノム編集、ゲノムのトポロジー解析、データベース解析など最新の技術を用いて重要な問題を解決する実力がうかがえる論文だった。現役時代にこれができただろうかと考えると、引退して良かったと思うほどだ。私にとっても、CTCFとコヒーシンの関係や意味、インシュレーターのメカニズムなど、ゲノムの構造化についての頭の整理を大きく進めることができた。Hoxもプロトカドヘリンもゲノムの構造化が最も明確な遺伝子だが、タコでHoxが構造化されず、プロトカドヘリンが構造化されている意味もよくわかった。異論はあるようだが、中国の生命科学の躍進を感じさせる論文だ。読んだ後この分野の我が国の現状について少し心配になるが、誰か知っている方がおられたら、ぜひこのページに書き込んでほしい。

  1. 八木 健 より:

    西川先生、お久しぶりです。この分野で研究している者としてコメントします。タコのゲノムにクラスター構造を持ったプロトカドヘリンがあるという報告、驚きました。脊椎動物での遺伝子数増加と構造化による分子進化とは独立して、同様の分子進化の方向性がタコでも認められたということです。また、この分子進化が共通して神経系の複雑なネットワークや高次機能の獲得に関連していることも考えられます。私たちは、個々の神経細胞におけるプロトカドヘリンのランダムな組み合わせ発現と特異的結合性が複雑ネットワークを生みだすことをシミュレーションしています。また、マウスの実験で、αプロトカドヘリンが高次皮質野での感覚の統合に関わることも明らかにしています。これらからプロトカドヘリンによる個々の神経細胞のアイデンティティがつくるネットワーク形成原理を明らかにしようとしています。
     また、Wu博士らによるCTCFの結合方向性に注目したゲノムトポロジー形成メカニズムの解明、素晴らしい仕事だと感じました。私たちもプロトカドヘリンのランダムな組み合わせ発現に関わるメカニズムにアプローチしており、これまでに、エンハンサー領域の特定、CTCFとDNAメチル化が鍵であることを報告してきましたが、ここまで踏み込んだ研究にはできませんでした。しかし、このプロトカドヘリンのクラスター構造には、Smchd1といった染色体不活性化に関わる因子、ヒストン修飾酵素、メチル化結合真摯であるMeCP2、脱メチル化に関わるTet1などが結合していることも分かってきており、子育てや環境要因による脳でのエピジェネティクな変化を受けることも明らかになってきています。CTCFだけではなく他のエピジェネティック制御についても重要な課題があります。この様に、プロトカドヘリンの研究はゲノム構造から神経回路形成、脳での情報総合に迫ることのできる本質的で意義のある研究分野に発展してきています。日本で、この様な基礎研究を発展させることができるか、頑張り時です。

    1. nishikawa より:

      コメントありがとうございます。八木さんが開発してきたことを言及すべきだったと反省します。
      今我が国では研究助成の方向性があまりに絞られて、ゲノムも含めて重要分野の人材育成が出来ていないように感じています。頑張ってください。

  2. 八木 健 より:

    ありがとうございます。実は、昨日の昼に急遽、この2論文を研究室で紹介したところでした。西川先生がコメントしていることを知り、その後、読ませてもらいました。タコのゲノム解析とCTCF-コヒーシンによるゲノム構造をプロトカドヘリンでつなぐまとめ方、さすが、面白いと感じました。Hoxクラスター構造がタコのゲノムにないことも面白いです。可変領域と定常領域をもつクラスター型プロトカドヘリンの多様性は、免疫系における免疫グロブリンやT細胞受容体の位置づけで、脳神経系の回路形成と情報統合で機能していると考え研究を続けています。先生の論文ウォッチ、楽しみにしている学生や研究者が多くいるようです。私も楽しみに読ませてもらいます。

    1. nishikawa より:

      日本の若い研究者にもっと広い視野を持って欲しいと書いています。役に立てれば本望です。

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