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8月26日:副作用を予測する(8月24日号Nature Neuroscience掲載論文)

2015年8月26日
エピジェネティック機構の阻害を介する抗がん剤として期待が高まっている薬剤に、BETブロモドメインとヒストンのアセチル化リジンとの結合阻害剤がある。この薬剤が標的にしている分子はBRD3やBRD4だが、これら分子はブロモドメインでアセチル化ヒストンに結合すると同時に、他の部位で様々な分子と相互作用することで、直接・間接に転写を調節する分子だ。多くの会社で薬剤が開発され、白血病をはじめとして様々なガンに対して治験段階にある。この治験から副作用などが明らかになると思われるが、今日紹介するBRD4の脳細胞での機能を調べた研究は、この副作用を予想するためのキーポイントを示してくれるという意味で重要な研究だと思う。ロックフェラー大学のエピジェネティック研究の大御所David Allisの研究室からの論文でNature Neuroscienceに掲載された。タイトルは「BET protein Brd4 activates transcription in neurons and BET inhibitor Jq1 blocks memory in mice (BETタンパクの一つBrd4は神経細胞の転写を活性化し、その阻害剤はマウスの記憶を抑制する)」だ。大御所の研究室からの論文にふさわしい極めて包括的な研究で、Brd4の神経細胞での機能を転写から行動解析まで、多くの技術を動員して解析している。データは膨大で詳細を全て省いて結論だけを紹介する。まずこれまで神経細胞でのBrd4の機能は全く明らかにされていなかった。この研究によって、Brd4は神経刺激によりカゼインキナーゼによるリン酸化を介して活性化され、神経刺激後すぐ誘導される様々な転写因子の誘導に関わっている。この機能を、阻害剤Jq1で抑制すると、広範な遺伝子領域で転写が抑制され、その中にはグルタミン酸受容体などの神経伝達に関わる受容体も含まれる。その結果として、短期的な神経刺激を強固にして長期記憶にする過程が障害されることを突き止めている。一方で、Jq1投与により様々な神経活動調節分子の転写が低下することに注目して、てんかん発作を誘発する刺激に対する抵抗性を調べると、マウスの発作を著名に抑制できることも示している。これらの結果から、抗がん剤としてブロモドメイン分子の阻害剤を使うときの副作用として、記憶障害が起こる可能性が高いことを警告している。そして、できれば脳血管関門を通らないような薬剤の開発を目指すべきであると具体的なアドバイスをしている。実際、眠くならない抗ヒスタミン剤はこうして開発されており、重要な示唆と言える。一方、脳内へ移行できる阻害剤は、てんかん発作を抑制するのに利用できることも示唆している。これまでの抗てんかん薬は直接神経伝達に作用している場合が多いが、新しいメカニズムの薬としてブロモドメイン阻害剤はちがう効果を持ちうることから、臨床研究を行ってもいいのではと示唆している。さすが大御所と思わせる論文のまとめ方だ。いずれにせよ、現在進行中の治験から多くのデータがあがってくるはずだ。また、治験に携わる人たちも、大御所の警告を頭に置いて患者さんを注意深く調べて欲しい。

  1. 橋爪良信 より:

    薬物の標的選択性による副作用回避の考え方よりも、工夫のし甲斐のある薬物送達(デリバリー)の考え方ですね。
    逆にみると、適切に薬剤分布をコントロールできれば、必要な作用部位で必要な薬効を発現させることができるということになります。
    止瀉薬としてのミューアゴニスト(ロペラミド)は、高い親水性を有する官能基を有するため血液脳関門を透過せず、呼吸抑制等の中枢性作用を示すことなく、消化管蠕動運動を抑制します。
    また、吸入剤、パッチ、徐放製剤(ナノカプセル)など、局所作用を狙うもの体内の薬剤濃度を適切にコントロールすることによって、全身暴露・高濃度暴露による副作用を回避しています。

    1. nishikawa より:

      いつもコメントありがとうございます。もし橋爪さんの方で発信したい内容があれば、このサイトも使ってください。

  2. 橋爪良信 より:

    西川先生、
    ありがとうございます。

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