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12月26日:進む膵臓ベータ細胞増殖因子の探索(1月12日号Cell Metabolism掲載論文)

2015年12月26日
今年6月25日意外な膵β細胞増殖因子と題して、RANK/RANKLシグナルを抑制する因子が膵臓β細胞の増殖を誘導することを示した論文を紹介した(motonobu.matsumoto@jp.sunstar.com)。このように、成人のインシュリン分泌細胞数を増やす因子の探索は、もともとインシュリン分泌能の低い日本人の糖尿病の治療には重要なテーマだ。今日紹介する論文も同じように膵臓ベータ細胞増殖因子を探索する研究で、糖尿病研究に特化したアメリカ・ジョスリン研究所から1月12日号のCell Metabolismに発表された。タイトルは「SerpinB1 promotes pancreastic β cell proliferation(膵臓β細胞の増殖をSerpinB1が促進する)」だ。この研究が増殖因子探索のために用いた方法はユニークだ。まず肝臓細胞のインシュリン受容体をノックアウトしたマウスを作成する。するとこのマウスの肝臓はインシュリンに対する反応性を失い、インシュリンを感知してフィードバックをかける回路が欠損する。この結果体全体としては、インシュリンが分泌できていないと解釈され、肝臓から膵β細胞の増殖を促す因子が分泌され、膵β細胞が増殖する。この現象を利用して、肝臓がインシュリン感受性を失った時に肝臓が分泌する因子を探索し、SerpinB1を特定している。   この分子を試験管内や生体に投与すると、期待通り膵β細胞の増殖が見られる。また、魚から人まで、この効果を認める。以上の結果から、肝臓がインシュリンを感知しないとSerpinB1が分泌し、インシュリンの分泌を促していることがわかる。分子構造的には、SerpinB1はタンパク分解酵素、特にエラスターゼの阻害分子なので、エラスターゼを阻害する化合物でこの機能を代換えできるか調べると、完全ではないが同じ効果を得ることができるという結果だ。残念ながら、SerpinB1により膵β細胞の増殖のスウィッチが入っているのはわかるが、エラスターゼが作用している直接の増殖因子はこの論文では見つかっていない。あるいはわかっていても、書いていないのかもしれない。いずれにせよ、膵臓β細胞は、成人になってもこの増殖因子の作用で再生を続けており、この作用はエラスターゼで抑えられている。SerpinB1がエラスターゼを抑えると、増殖因子の分解は止まり、膵β細胞が増殖するというシナリオだ。面白い論文だが、増殖因子まで特定できていないこと、糖代謝がしっかり調べられていないので、臨床に役立つかどうかは全く不明だ。

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