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1月29日:統合失調症の動物モデル(1月23日号Nature Medicine掲載論文)

2017年1月29日
    統合失調症は極めて複雑な高次脳機能障害で、私たちの自己や意識の問題に関わるがゆえに多くの医師や研究者、さらには哲学者を引きつけてきた。私自身も学生時代、ヤスパース、ビンスワンガー、ボス、レインなど、統合失調症や精神病理の古典を読んだが、医学の勉強というより、精神という大きな謎の一端を理解したいと思ったからだと思う。もちろん、統合失調症のモデル動物を作るなど、まず不可能と考えていた。
   今日紹介するパストゥール研究所からの論文は最近進む統合失調症のゲノム研究の成果を動物モデル作成に利用した研究で1月23日号のNature Medicineに掲載された。タイトルは「Nicotine reverses hypofrontality in animal models of addiction and schizophrenia(ニコチンはニコチン中毒と統合失調症の動物モデルに見られる前頭葉機能低下を改善する)」だ。
   極めて高次の認知障害とはいえ、統合失調症の遺伝性は強く、一卵性双生児で両方が統合失調症にかかる率は実に50%に達する。従って、ゲノムから原因遺伝子を探す研究が精力的に続けられたが、あまりにも多くの遺伝子がリストされてしまって、余計に理解が難しくなってしまっている。
   とはいえ、統合失調症と相関があるとしてリストされた変異の中で、アセチルコリン受容体のうちニコチン受容体(nAchR)の機能を低下させることがわかっているα5サブユニットのアミノ酸変異は、前頭皮質の神経結合性が変化することが明らかになり特に注目されている。
   そこでこの研究では、同じnAchR変異をマウスのゲノムに導入し、統合失調症の症状の一片でも再現できるかどうかを調べている。期待通り、マウスは他の個体への興味を示さなくなるという症状とともに、ヒトでも統合失調症の特徴として知られるプレパルス・インヒビション(強い驚愕刺激の直前に微弱な刺激を与えると、驚愕反応が抑えられる現象。統合失調症ではこの機能が低下している)が低下していることを発見する。
   次に、この受容体の発現を指標に症状の細胞学的原因を探り、最終的に前頭皮質の第II/III層のvasoactive intestinal polypeptideを作る介在ニューロンの活性が低下し、その結果ソマトスタチンを作る介在ニューロンの活性が上昇し、皮質の機能の主役、錐体神経細胞が抑制されることを突き止める。
   この結果は、nAchRの反応性が低下していることによることはわかっているので、ではこの受容体の機能をニコチン投与で高めることで症状が改善するかどうか調べている。ニコチンを慢性投与すると、ソマトスタチン介在神経の活性が低下することを確認している。
   症状が改善するのかについてはデータが示されず、少し残念だが、統合失調症の症状は昔からタバコにより軽減することが知られており、かなり面白い結果だと思う。どこまでこのモデルマウスが有用なのか、おそらくニコチンパッチなど、より長期のニコチン刺激を使った臨床治験で明らかになるのではないだろうか。期待したい。

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