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4月29日:肺がんゲノムから見るガンの発生と進展(The New England Journal of Medicineオンライン掲載論文)

2017年4月29日
     医学の常だが、病気を理解するための新しい視点が生まれると、治療のための大きな希望が生まれるが、研究が進めば進むほど、病気の難しさが理解されるようになり、最初の希望がしぼんでしまう。このことが最もよくわかるのがガンのゲノム研究で、ゲノム解読が安価に行えるようになってガンの個性がわかると、治療標的が見つかる可能性が高まった。しかし、ガンのドライバー変異を標的にした治療も、最初は高い効果を示しても、根治には届かないことがわかってきた。すなわちガンの方が多様化して、必ず治療耐性を持った細胞が現れることを示している。事実、ガンのゲノム解析第2弾として行われたガンゲノムの多様性の研究は、ガンが早い段階からゲノムレベルで多様化していることを明らかにした。
   もちろん医学も手をこまねいているわけにはいかない。系統的にガンの多様性のルーツを調べ、本当のプレシジョンメディシンの可能性を探っている。今日紹介する英国クリック研究所を中心としたTRACER国際コンソーシアムからの論文もこの方向の研究の一つで、臨床医とゲノム研究が密接に連携して新しい治療指針を求めて研究が進められていることがよくわかる研究だ。一般のゲノム研究と比べると、より臨床の匂いが強い。タイトルは「Tracking the evolution of non-small-cell lung cancer(非小細胞性肺がんの進化を追跡する)」だ。
   これまでと比べて、何か新しい試みが行われている研究ではない。100人の肺ガン患者さんの手術サンプルのエクソーム検査を行い、現在まで2年間経過を観察しているだけの研究だ。研究は現在も続けられており、最終的には850人の患者さんについて調べることになっている。あえてこれまでと違う点を探すと、一人のサンプルにつき最低2箇所(平均で3.2箇所)、離れた場所からガン細胞そ採取してエクソーム解析を行っていること、及びエクソーム解析を平均426カバレージと高い精度で行っていることを指摘できる。
   結果はこれまでの研究と大きく変わるわけではないが、肺ガンを見ている医師にもわかりやすく結果が示されている。詳細を省いてまとめると、
1)30%の点突然変異、48%の大きな領域の変異がガンの中で新たに発生した変異。
2)ガン細胞の多様化は腺癌、扁平上皮癌であまり変化がないが、扁平上皮癌の方が変異の数が多い。
3)喫煙者は変異の数が多いだけでなく、ガン内での多様化も進んでいる。
4)遺伝子コピー数の変化のような大きな遺伝子変化がガンの中で起こると、予後が悪いが、点突然変異として検出されるガン内の多様性は予後に影響がない。
5)多様性にはAPOBECが媒介する変異が最も大きな寄与をしている、
などだ。    この結果から、腺癌と扁平上皮癌は、異なってはいるが限られたドライバー遺伝子の変異で始まり、長い時間を経た後染色体不安定性や DNA損傷修復メカニズムの異常が起こることで、今度は全くランダムに様々な変異が急速に蓄積を始め、新しいドライバー遺伝子の参加や抑制遺伝子の欠損が起こり、この結果腺癌、扁平上皮癌としての性質が失われていくという経過がよくわかる。
   この結果を受けて現段階で治療指針を考えると、やはりガンの早期発見が重要だが、常にガンの多様性を考慮して、標的薬を含む多剤併用型の治療法の開発が重要になる。また、急速に突然変異が蓄積するときには、免疫療法は期待が持てるが、ガン特異的ネオ抗原を割り出す技術が必要であると結論できるだろう。
  同じようなガンのゲノム研究だが、臨床にわかりやすいよう示されたいい論文だと思う。

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