今年もインフルエンザシーズンが近づいてきたが、米国CDCのガイドラインは予防はワクチン、健康人が感染した場合は経過観察を推奨しており、わが国で普通に処方されるタミフルなどの抗インフルエンザ薬は、入院が必要な重症患者や、様々なリスクを抱えている患者さんに限るよう推奨している。これは耐性ウイルスの出現などを考えての措置だが、実際タミフル耐性ウイルスの出現は、利用度の極めて高いわが国に最も多い。

とはいえ、一旦流行が始まると、いくら健康だからといって発熱している患者さんに対して、医師もこのガイドラインを守って静観するのは通常難しい。すなわち、インフルエンザ感染後に利用できる抗ウイルス特効薬は今も求められている。昨年塩野義製薬からゾフルーザが新しい抗インフルエンザ剤として発売されたのもこの要求に応えたものだ。しかし、耐性ウイルスの出現など抗インフルエンザ薬は常に課題を抱えており、完璧な薬はまだ開発されていない。

今日紹介するアトランタ・ジョージア州立大学からの論文は、RNAのアナログを用いてウイルスRNAに多数の突然変異を誘導することで、耐性の出にくい抗インフルエンザ薬開発が可能と着想して研究を進め、経口摂取可能な化合物を同定した報告で、10月23日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia （経口投与可能なフェレットや人の気管上皮での耐性の出にくい抗インフルエンザ薬）」だ。

これまで発売されているタミフルやリレンザはノイラミニダーゼ阻害剤で、ウイルスの感染を阻害する。またゾフルーザはウイルスmRNA 複製阻害剤だが、それぞれウイルスタンパク質を標的にしているため、変異による体制の出現はどうしても避けられない。

このグループは核RNAに導入されて遺伝子配列を狂わせる核酸アナログを探索してすでにN-hydroxycytidine(HNC)がこの目的に利用できることを示していた。HNCは全てのインフルエンザウイルスに効果があるが、経口摂取の場合サルでは血中濃度が上昇しなかったので、さらに至適化を進め、サルでも高い血中濃度に達することができるEIDD-2801を合成した。

この化合物合成がこの研究のすべてで、あとは、この化合物が抗インフルエンザ薬として働けること、そして何よりも耐性ウイルスが出にくいことを調べる実験を行なっている。サルで血中濃度が十分上昇できることを確かめた後は、フェレットを用いたインフルエンザウイルス感染系、およびヒトの気管上皮を用いた培養系でこの化合物がウイルス特異的に作用し、期待通りウイルスRNAに変異を誘導して機能を失わせること、その効果はタミフルより高いこと、ホストの細胞には影響がないことを確認した後、ウイルス感染細胞を長期間低濃度のEIDD-2801と培養する実験系で、耐性ウイルスが全くでないことを確認している。

以上が結果で、一般の人にはわかりにくいと思うが、期待どおり化合物にたどり着いた気がする。実際には、わが国でも同じ原理に基づく肝炎ウイルス薬リバビリンなどが開発されているが、薬剤の使いにくさや、催奇形性から通常の使用には用いられないで非常時のストックとして維持されている。この薬剤も治験の結果同じ運命にならないとはいえないが、もし期待通りなら、なぜわが国でもインフルエンザにたいして普通に使える化合物の探索ができなかったのか残念な気持ちがある。いずれにせよ、抗インフルエンザ薬はうまくいけば大きな市場になること間違い無い。