2026年8月20日
培養を長期に維持する培養条件はどんどん開発されているが、実際に長期培養をやるとなると、培養を担当するスタッフには大変なストレスになる。様々な細菌やウイルス感染が持ち込まれると、その時点でそれまでの苦労は水の泡になる。このようなコンタミネーションがないとしても、例えば培養中に急に細胞の状態が悪くなってしまうと、それが正常の老化なのか、あるいは何らかのミスなのかが判断がつかないまま、それまでの努力が失われる。
それでも、苦労をいとわず長期培養にチャレンジする研究者は必ずおり、今日紹介するハーバード大学からの論文はヒトiPS細胞から脳オルガノイドを形成させ、それをなんと5年以上培養し続けて起こる変化を調べた研究で、8月19日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Human brain organoids record the passage of time over multiple years（ヒトの脳オルガノイドは複数年にわたる時間経過をレコードしている）」だ。
論文を魅力的に見せるテクノロジーに長けたグループのようで、5年培養したら神経再生過程が変化していた等と書く代わりに、脳のオルガノイドが時間を記録しているというタイトルを付けている。しかし結局は培養でも5年もすればエピジェネティックな変化が起こってくることを示した研究と言える。
このグループはできるだけ正常の脳に近いオルガノイドができる培養条件を長年研究してきており、その成果として5年という長期のオルガノイドの培養に成功している。異なる培養時間のオルガノイドの遺伝子発現を比べると、見事に発現遺伝子が徐々にシフトしていることがわかる。そしてこの変化は、DNAのCpGアイランドのメチル化と対応し、メチル化状態は実際の時間と正比例する。
一方で含まれている細胞の変化を見ると、最初増加してきた分化した神経細胞、特に介在神経は時間とともに減少するが、グリア細胞の数は上昇する。即ち、オルガノイドと言っても全く異なる細胞集団になっていることがわかる。この変化は実際の脳とは大分異なるので、長期培養だからと行って手放しで喜べない。
ただ、オルガノイドを自然の神経興奮が誘導出来る培地に移して培養すると、少なくとも1.5年までは機能的神経が維持され、しかも若いオルガノイドよりシナプス形成は強くなっていることがわかる。細胞レベルで調べると、神経興奮が起こることで興奮神経の数が大きく上昇していることがわかる。一方、介在神経は大きく抑制される。おそらく、同じ実験は5年以上経過したオルガノイドでは、興奮神経数が少なすぎて難しいのだろう。一方、オルガノイドを神経興奮が起こる培地に移して培養すると、2年間は興奮神経のネットワークを維持することができる。以上の結果は、脳ネットワークの維持に持続的な刺激が必要で、この条件でさらに長期に培養することが重要なことがわかる。
いずれにしても、5年培養した細胞の解析はこれ以上行われず、この後oldと表現されるのは1年程度経過したオルガノイドで、まだ興奮神経や介在神経が残っているこの時期のオルガノイドを用いて神経細胞の増殖力を調べている。一度オルガノイドを崩して細胞浮遊液にしたあともう一度オルガノイドを形成させると、oldオルガノイド細胞も再度オルガノイドを形成し、そこには崩す前のオルガノイドと同じ細胞が再生している。ただ、オルガノイドの大きさは小さく、増殖力は低い。ところが、若い細胞とミックスししてオルガノイドを形成させると、興奮神経が半分以上含まれるオルガノイドが形成される。さらに、未熟な神経前駆細胞も出現することから、oldオルガノイドの神経細胞にも、若い細胞のシグナルに反応して未分化神経細胞を再生する能力がある。ただ、oldオルガノイドの場合、興奮神経は2週間という短期間で数多く発生してくることから、すぐ成熟する前駆細胞が多く存在すると考えられる。
結果は以上で、これをoldオルガノイドの神経細胞が時間を記録していて、すぐに成熟細胞へと分化する記憶があると表現している。しかし個人的には、エピジェネティックに分化が方向付けられ、すぐに増殖力がある前駆細胞がoldオルガノイドには存在していると行った方が自然な気がする。皆さんはどう思われるだろうか？とはいえ、この研究のハイライトは5年間脳オルガノイドを維持したという一点にある。
2026年8月19日
乳ガンの治療薬の選択肢は広がっており、特にエストロジェン受容体 (ER) 陽性の患者さんでは、ER阻害ともに、CDK4/6 阻害剤が使用されている。CDK4/6 は一般的な細胞周期阻害剤なので、もっと他のガンにも効いて良さそうなのに、圧倒的に乳ガンで成功しているのをちょっと不思議に感じていたが、今日紹介するオーストラリア・Peter MacCallum ガンセンターからの論文を読んで、この謎を解くことが出来た。論文は8月12日 Nature にオンライン掲載され、タイトルは「Rb-driven transcription limits its tumour suppressive effects in breast cancer（Rbにより誘導される転写が乳ガンに対する抑制効果を台無しにする）」だ。
CDK4/6はRb1 のリン酸化を促進することで Rb1 を E2F から遊離させ、これにより細胞周期に必要な様々な分子の転写が E2F により誘導され、細胞周期が促進される。従って、CDK4/6 阻害は E2F の抑制を維持することで細胞周期を止める。これは生物学で習うスタンダードだが、Rb1 の働きを E2F 阻害という狭いサーキットの中でだけで見てしまっている。ただ、ずいぶん昔に紹介したように、Rb1 にも他の転写に関わる機能があることは指摘されていた（https://aasj.jp/news/watch/6219）。
この研究も、乳ガンで CDK4/6 阻害したとき、リン酸化されなかった RB1 が他の転写機能をもっているのではと考えたところから研究が始まっている。実際には、乳ガン細胞に CDK4/6 阻害剤を加えたとき、E2F から離れた Rb1 がゲノムのどこに結合するかを調べている。そして、Rb1は CDK4/6 阻害により、それまで結合していなかったプロモーターやエンハンサー領域に結合することを確認している。
最も驚くのは、Rb1 が結合しているエンハンサー部分の多くがエストロジェンにより調節される遺伝子のエンハンサー部分で、実際に転写されてくる mRNA を調べると、転写が促進される。即ち、CDK4/6 阻害剤は細胞周期を止めると同時に、エストロジェンの転写を促進することがわかった。これは試験管内のことだけでなく、CDK4/6 阻害剤を投与された患者さんから得られるバイオプシー標本でも、確認される。
例えばエストロジェンはサイクリンD1の転写を調節しているが、CDK4/6 阻害剤を加えるとサイクリンD1の転写が促進される。結果、せっかくCDK4/6 阻害剤で E2F 活性を抑えても今度はサイクリンD1が E2F を活性化して細胞周期を回してしまう。この時、同時にERを阻害すると、サイクリンD1や他の ER 依存性の遺伝子の転写は抑えられ、CDK4/6 阻害剤の効果を維持することができる。
Rb1 が効果を示すメカニズムについても調べており、ER と結合してエンハンサー上に存在する脱メチル化酵素 KDM5A に CDK4/6 阻害剤により解放された Rb1 が結合し、KDM5A の機能を抑えることで、H3K4me 型ヒストンを維持して転写が促進されることを示している。
以上のことから、CDK4/6 阻害剤は ER 阻害とともに使用して初めて高い効果が得られることがわかる。例えば ER の変異により常に活性化型の ER が出来ている場合は、ER を分解するタイプの薬剤と併用すると、大きな効果が得られる。
乳ガンの多くの患者さんの経験を通して、今回示唆されたような至適な治療方法は経験的に認識され、実用化されているが、Rb1 と ER の強い関係を知って、CDK4/6 阻害剤＋フルベストランと言う処方の意義をはっきり認識できた。
2026年8月18日
科学技術の大躍進以前に中国医学で最も印象に残る研究が、上海医科大学によって発表された、急性前骨髄性白血病を All-trans Retinoic acid によって分化させて完全寛解可能であるという発見で、現在も治療の第一選択として使われる輝かしい業績だ。
今日紹介する上海交通医科大学からの論文は、中国伝統の医薬 亜ヒ酸 (ATO) を用いて p53 の特定の変異を持つ急性骨髄性白血病患者さんを治療できることを示した研究で、8月12日 Science Translational Medicine に掲載された。タイトルは「Mutant p53 reactivation and DNA demethylation in the treatment of AML/MDS（変異 p53 を再活性化させ DNA脱メチル化 治療と併用することで AML/MDS を治療できる）」だ。
変異 p53 の機能を回復させる化合物の開発が行われていることについてはずいぶん前に紹介したことがあるが（https://aasj.jp/news/watch/7549）、 中国伝統の亜ヒ酸も一部の変異 p53 の DNA結合能 を回復させられることが明らかになっていたようだ。この研究の目的は ATO をもちいて p53変異 がある悪性度の高い急性骨髄性白血病 (AML) を治療することだが、これまでの研究経緯や AML について知らないと戸惑う構成になっている、即ち最初から ATO を AML の治療に用いられる脱DNA脱メチル化作用を持つデシタビンと組み合わせて効果を調べており、しかも、AML治療としても注目されているインターフェロンの誘導活性から研究が始まっている。
デシタビンは DNA脱メチル化 を通して DNA損傷や内在ウイルスを活性化させてインターフェロンを誘導することが知られているが、R282W変異p53 が存在する AML にデシタビンとともに ATO を加えると、インターフェロン反応性遺伝子のうち IRF7 が強く活性化され、白血病細胞の増殖も抑えられることを示している。これも最初から IRF7 に誘導されてしまう感じだが、いずれにせよ、IRF7 の転写に絞ってデシタビンと ATO の効果のメカニズムを調べている。
結果は、ATO で機能回復した p53 は直接 IRF7 の調節領域に結合して転写を高める。次に、ATO により活性化された p53 がデシタビン処理によりリン酸化を受けることを発見する。もちろんデシタビンの直接作用ではないが、他の DNA 損傷を誘導する薬剤でも同じリン酸化が見られるので、修復に関わるメカニズムによりリン酸化が起こる。この結果、p53 とそれを抑制する MDM2 分子との結合が阻害され、機能を回復した p53 による IRF7 の転写活性が増強され、AML の増殖が抑制されることになる。
メカニズムについてはここまでで、後はマウスに変異 p53 を持つ AML を移植する系でデシタビンと ATO の併用が高い治療効果を示すことを示している。そして、この論文のハイライトになる、実際の AML 患者さんの治療に進んでいる。ATO が効果を示すとわかっている5種類の p53 変異を持つ患者さんに週5日、一ヶ月デシタビン+ATO治療を行っている。結果はめざましいもので、1例は最初増殖が抑えられたが3週後からコントロールできなくなっているが、4例でほぼ完全寛解が得られている。重要なのは、正常の血液細胞の増殖が治療中から再開することで、骨髄を完全に抑制する抗ガン剤治療とは全く異なることがわかる。高齢者の AML には大きな朗報になる。さらに、他の治療と比べると副作用が大幅に低下しており、これも素晴らしい。最後に、ATO の効果が得られる p53変異 について、しらみつぶしに調べており、程度の差こそあれ多くの変異で ATO の効果が見られる可能性を示している。
以上の結果、p53変異 を持つ AML は、まず p53 変異を配列レベルで調べ、ATO が効きそうなケースではデシタビンとの併用治療を強く勧めている。今後各国で検証が進むと思うが、中国の伝統医学を起点とした重要な治療になる気がする。この研究を発表した上海交通大学は、論文を読んでいると結構伝統医学を重視した研究が多いような気がする。
2026年8月17日
ポリアミンは複数のアミノ基が炭化水素により結合した化合物の総称で、我々の身体にはアミノ基の数により、プロテシン、スペルミジン、スペルミンが存在する。代謝システムもよく解析されており、様々な腫瘍の増殖抑制を目的としたポリアミン代謝阻害剤の治験が進んでいる。一方で、老化とともにポリアミンの合成が低下することが知られており、老化炎症を抑える目的でサプリまで売られている。しかしポリアミンの生化学的な機能については、マイナスチャージ分子に結合する以上にはっきりしたことがわかっていない。
今日紹介する米国MITからの論文は、ポリアミンの細胞機能について徹底的解析を行い、ポリアミンが酸化還元活性鉄をキレートして、フェロトーシスが起こるのを阻害していることを示した研究で、8月14日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Polyamines buffer labile iron to suppress ferroptosis（ポリアミンは不安定な鉄を干渉してフェロトーシスを阻害する）だ。
フェロトーシスは細胞死の一つで、酸化還元活性鉄依存的に膜脂質が酸化され、細胞膜が破れて起こる過程で、これを標的にした臨床応用研究が加速しており、論文もよく目にする。この研究ではポリアミン合成を阻害したとき細胞を守る分子をスクリーニングし、フェロトーシスに関わる脂質を守る遺伝子 GPX4 がポリアミン合成阻害による細胞傷害を抑えることを明らかにする。
これをきっかけに、ポリアミンがフェロトーシスを介して細胞に必要であることを確認した後、そのメカニズムについて、これまでフェロトーシス調節に関わるとして知られている経路を一つ一つ当たり、最終的に酸化還元活性鉄の量がポリアミンにより著しく上昇し、この結果脂質の酸化が進み、フェロトーシスが起こることを発見する。
この研究のハイライトの一つは、細胞レベルで酸化還元活性鉄が変化することを示すために、RNA の持つ鉄センサー IRE を利用したレポーター系を構築し、ポリアミン合成が抑えられると、酸化還元活性鉄が上昇する事を見事に示したことだろう。そして、最終的にポリアミンが金属イオンと結合するキレート剤として細胞内で働くことが、ポリアミンの最も重要な作用であると結論している。
これらのメカニズムを考えると、元々鉄代謝の活性が高いガン細胞をポリアミン阻害剤で叩くという発想は納得でき、現在治験中の腫瘍のみならず、さらに多くのガンに対する治療薬として拡大する可能性はあると思う。
現在どのぐらい利用されているのかは全く知らないが、我々の世代はポリアミンの代表スペルミンを、DNA や RNA の構造を維持する目的で、反応系に加えることがしばしばだった。そのため、ポリアミンの必要性は核酸保護と勝手に考えてきたが、この論文はこの思い込みを正してくれた。勉強になった。
2026年8月16日
このブログでマラリア研究論文を紹介することは多くないが、それでも13年で20回ぐらい論文紹介に登場している。それほどマラリア原虫に対する研究の歴史は長く、それが薬剤やワクチンの開発に直結してきた。マラリア原虫は蚊の唾液腺内での有性生殖・接合により形成されたスポロゾイトが血液に入った後、肝臓細胞内に侵入、そこで増殖したあと細胞の膜に囲まれたメロゾイトと呼ばれる集合体を作り、これが肺に移行して赤血球に感染する。病気は赤血球に感染したあと原虫が無性生殖で増殖、赤血球破壊を繰り返すことで起こる。現在スポロゾイトに対するワクチンは広く利用されているが、完璧ではない。
今日紹介するオーストラリア・ウォルターエリザホール研究所からの論文は、肝臓で増殖後のメロゾイトを抗原として使うワクチンで、8月13日 Science に掲載された。タイトルは「Chemovaccination with a late-liver-stage antimalarial induces durable immunity against malaria（肝臓ステージ後期を用いる化学ワクチンはマラリアに対する持続的免疫を誘導出来る）」だ。
実はタイトルの Chemovaccination を見て、何をするのかと興味を持って読んだ。そして、スポロゾイトを感染させた後、クロロキンなどの抗マラリア剤で肝臓ステージから赤血球への感染を防いで、この時に肝臓で合成されるメロゾイトを自然の抗原として利用して免疫する、まさに肉を切らせて骨を断つ免疫法になる。これまでもクロロキンを用いてパイロット治験も行われており、良い成績を収めていた。ただ、スポロゾイトを感染させると言うハードルは高そうで認可されていないらしい。
この研究では、クロロキンよりさらに特異的な肝臓ステージを狙った薬剤WM382（2つのaspartyl protease plasmepsin阻害剤）が開発されたので、これを用いて Chemovaccination が可能かどうかを検討している。
40000個のスポロゾイト（ルシフェラーゼ遺伝子を発現する）をマウス血中に注射、36、48時間後にWM382を経口摂取させると、血中には全くマラリア原虫は出現しない。その後95-167日後に再感染させても、chemovaccination では完全に感染が防げる。この時期には薬剤は完全に消失しているので免疫が成立していると考えられる。
実際抗体を調べると、chemovaccination でスポロゾイトのCSPタンパク質に対する抗体が、581日目まで高い抗体価が維持されている。即ち、肝臓ステージのメロゾイトを抗原として使っていても、しっかりスポロゾイトの感染を抑えられる。同じ実験をクロロキンで行うと抗体価が少し低いので、WM382を使うことが推奨される。
このワクチンは抗体で感染初期を抑えているだけではない。CD8に対する抗体を投与して免役したマウスのCD8細胞を除くと、肝臓での原虫の増殖が起こることから、抗体に加えてCD8T細胞が誘導され、これがおそらく感染細胞を傷害して感染を食い止める。
以上は全てマウスでの実験なので、免疫不全マウスにヒトの肝臓細胞、ヒトの免疫細胞及び赤血球を再構成したヒト化マウスを用いて同じ実験を行い、肝臓ステージの増殖を完全に抑えることができること、そしてその結果赤血球への感染を防げることを示している。
以上が結果で、chemovaccination というユニークな、肉を切らせて骨を断つワクチンのアイデアを学ぶことが出来た。ただ、肉を切らせる部分をどこまで認可されるかが問題だろう。いくら薬剤で抑えられると言っても、ホストの免疫状態など人間の多様性は大きい。ただ、病原菌の生活サイクルを熟知することが新しいワクチン開発に重要であることはよくわかる論文だった。
2026年8月15日
AASJが発足当初から協力してきた兵庫県・神戸市難病団体連絡協議会（難病連）が設立50周年を迎えました。難病連では記念事業の一つとして、神経難病の多系統萎縮症で亡くなった患者さんが遺された寄付を、ノーベル賞受賞者の山中伸弥先生、坂口志文先生に贈呈することを決定しました。 8月29日１時から贈呈式を神戸市立中央区文化センターで執り行います。
この機会に講演会として、両先生の神経難病への取り組みをお話しいただくとともに、お二人に加え、神戸市医療産業都市推進機構理事長の成宮周先生、および本事業を共催するNPO法人AASJの西川の4名で、我が国において患者と研究をつなぐ寄付文化を発展させる重要性について話し合います。この会には、京都大学元総長の井村裕夫先生も参加していただける予定です。
会場は大きくないので、直接参加は難しいのですが、当日はYourTube、AASJチャンネルからリアルタイムで配信予定ですので（https://youtube.com/live/zbyxHg-sZMM?feature=share）、是非ご視聴ください。
2026年8月15日
先日亡くなった利根川さんは、免疫グロブリン遺伝子などの免疫系の研究から脳研究へと焦点を変え、特に記憶が神経回路に固定される記憶のエングラムについての研究で有名だ。ただ素人から見ると、毎日新しい体験を繰り返している我々の脳内で、特定の回路が選ばれてフィックスされると言ったことが本当に可能かと思ってしまう。逆に言うと、毎日変化する脳のネットワークが記憶のエングラム研究を妨げている。
これに対し、今日紹介する沖縄科学技術大学院大学からの論文は、人工冬眠という技術を用いることで、脳内の新たな回路形成を抑えて、海馬に形成された記憶のエングラムをクローズアップ出来ることを示したユニークな研究で、8月13日 Science に掲載された｡タイトルは「Artificial hibernation reveals synaptic engram architecture associated with memory retention（人工冬眠は記憶の維持に関わるシナプスのエングラム構造を明らかにする）」だ。
人工冬眠は視床下部のQ神経を刺激することで、体温や代謝を人工的に低下させ冬眠と同じ状態にする方法だが、冬眠の後でも記憶は維持されていることが知られていることから、冬眠で脳代謝を抑えることで、安定な記憶のエングラムをクローズアップできるのではと考えたのがこの研究のハイライトだ。
期待通り人工冬眠を誘導すると、全体の脳活動は低下し、シナプスの数も半分程度に低下する。また神経樹状突起から延びるスパインと呼ばれる構造も数が大幅に低下する。ただ、残ったスパイン自体の大きさは変わらないので、重要な回路だけが残って、後は整理されたのではと思える結果が得られている。
そこで恐怖の記憶、あるいは海馬の場所記憶システムを用いて、冬眠後に記憶が残っているかを調べると、若干ばらつきは大きい感じはあるが、冬眠後も同じレベルの記憶が維持されている。すなわち、冬眠の結果シナプスが大幅に整理されてしまっても、重要な記憶のエングラムは維持されている。
そこで今度は休眠中のスパインの動態を観察すると、休眠の始まりに多くのスパインが失われ、目が覚めると新しいスパインが再形成されることがわかった。先に見たように、残ったスパイン自体の構造や大きさは変化せず回路が固定できているように見える。さらに、冬眠から回復するときは大体同じ場所からスパインができてくることもわかった。そして、海馬の場所細胞マップは、冬眠後も細胞レベルの回路として維持されていることも確認している。
このように、通常の神経活動を大幅に整理して記憶のエングラムに関わるシナプス結合が人工冬眠によってクローズアップで来るようになったので、その構造的基盤を探索し、clustered engram synapse として知られる、密集したシナプスの塊こそが冬眠でも維持され、エングラムを支えていることを発見する。そして、この構造がエングラムの基盤であることを示すため、冬眠ではなく、海馬にアクチン形成を阻害する薬剤を灌流する一種の麻酔を行うと、今度は完全に記憶のエングラムが消失し、clustered engram synapse の数が低下する。すなわち、エングラム構造と記憶が連結された。
結果は以上で、動的で複雑な脳でも、人工冬眠によって記憶のエングラムをクローズアップして、特に構造と機能の研究を可能にする重要な論文だと思う。今後は、どの記憶がエングラムとして残り、何が残らないのか、それを決める clustered engram synapse の解析などが進むように思う。特に我が国は人口冬眠の研究も盛んなので期待したい。
2026年8月14日
CRISPR による遺伝子編集法の開発は、決まった遺伝子を標的とした治療法の開発だけでなく、ランダムに遺伝子をノックアウトして生物機能に影響する遺伝子を特定するスクリーニング法を可能にし、突然変異による遺伝子探索＝リバースジェネティック研究の中心になっている。しかもリンパ球など細胞レベルでノックアウトすることが可能なので、免疫研究の利用が最も盛んだと思う。
今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、ガン組織へのリンパ球の浸潤を阻害する分子を CRISPR スクリーニングで特定して、ガンに対する免疫を促進する方法開発を目的とした研究で、8月12日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「In vivo genome-wide CRISPR screens of human T cells in solid tumours（生体内で固形ガンに対するT細胞の全ゲノムレベルの CRISPR スクリーニング）」だ。
ガン組織への浸潤に関わる分子の探索は、ガンと T細胞の関係を見ているだけではわからない。すなわち、T細胞が腫瘍の様々な環境から影響を受けた結果が最終的にガン抑制として現れるので、ガン組織を対象とした遺伝子スクリーニングが必要になる。これまで、ガン特異的T細胞を CRISPR で遺伝子編集を行い、これをガン移植マウスに注射して、ガン組織に選択的に集まる T細胞を取り出し、ガンの浸潤に関わる遺伝子を特定することが行われてきた。ただ、人間のリンパ球の場合、どうしてもマウスに移植したガンに集まるリンパ球の数が少ないため、スクリーニングがうまくいかないことが多かった。
この研究のハイライトは、ガン特異的 T細胞の代わりに、ガンに全ての T細胞と反応するよう CD3 に対する抗体を発現させるという逆転のアイデアだ。これにより末梢血から取り出した T細胞を、CD3 抗体を発現するガンを移植したマウスに注射すると、十分な数がガン組織にトラップされることがわかった。もちろんガン免疫特異性はなくても、ガンの縮小は観察される。そして、通常のガン免疫と同じで、ガン組織の T細胞は環境の様々な影響を受けて疲弊することも遺伝子発現から観察できる。
この系を用いて、注射するヒトT細胞をあらかじめ CRISPRに よる遺伝子編集で77000カ所という部位で切断し（どこで切断したかはガイドのバーコードで特定する）、これを抗CD3ガンを移植したマウスに注射、ガン組織を回収して、T細胞の浸潤を邪魔する遺伝子特定を試みている。
このスクリーニングで、これまで研究されてきた様々な遺伝子が特定されるが、加えてこれまで注目されていない遺伝子が見つかった。この研究では、この中の Gタンパク質共役型受容体P2RY8 とその下流遺伝子について調べている。このシグナルを固形種に対する CAR-T からノックアウトすると、ガン組織への浸潤が高まり、ガン増殖を抑える効果を促進できる。P2RY8 はマウスには存在していないため、これまで発見されなかったと考えられるが、リガンドもある程度特定されており、元々リンパ球の活性化に関わることが知られているので、CAR-T 治療の促進に使える可能性は大きい。
この研究ではガン組織の T細胞のインターフェロンγレベルに関わる遺伝子を特定するという、より凝ったスクリーニングも行っている。CD3 抗体を発現させたガンに多くの T細胞が集まってくるおかげで可能になった実験だと思う。その結果、これまで知られている様々な分子に加えて、Gタンパク質の一つGαｓが特定された。この分子はリンパ球では様々な G タンパク質共役型受容体 の下流で機能していることが知られている。そこで、この遺伝子をやはり固形ガンに対する CAR-T からノックアウトしてやると、CAR-T の腫瘍抑制機能を大きく高めることが明らかになった。
最後に、CAR-T から P2RY8 と Gαs を同時にノックアウトすると、単独ノックアウトよりさらに高い抗腫瘍作用が得られることも示している。
以上が結果で、CD3 抗体をガンに発現させることで、特異性をガンが決めるという逆転の発想で、ヒトT細胞で CRISPR スクリーニングがマウス生体内で可能になり、今後のCAR-T治療の成功率を高める方法を開発したおもしろい研究だと思う。
2026年8月13日
ステージ4の膵臓ガンの生存期間を大幅に延長したダクソンラシブが大きな期待を集めている。これを開発した Revolution Medicines の株価は2026年に入って4倍近くに上がっており、投資家の期待も集めている。Ras 変異が半数近いガンのドライバーになっていることを考えると当然だろう。しかし期待の薬は失望の薬でもある。すなわちガンが耐性を獲得して薬剤が効かなくなる。そこで先回りして耐性のメカニズムを探り、対策が行われる。期待の薬ほど耐性研究が行われる。ダラクソンラシブの論文が出たのが5月のことだが、6月には耐性研究がスローンケッタリング ガン研究所から Cell に発表されこのブログでも紹介した（https://aasj.jp/news/watch/29051）。肺ガン、大腸ガン、メラノーマ患者さんの再発例のガン組織を採取してゲノムを調べた研究で、RAF などの下流経路の新たな変異が耐性の原因になることを示していた。
これに対し、今日紹介する薬剤開発者 Revolution Medicine からの論文は、膵臓ガンでの耐性獲得はかなり異なる様相を示していること、また末梢血に流れる circulating DNA の解析から耐性メカニズムを診断することで、耐性を克服できる可能性を示した研究で、８月11日 Nature Medicine に掲載された。タイトルは「Acquired resistance to the RAS (ON) multi-selective inhibitor daraxonrasib guides rational combination therapy strategies in pancreatic cancer（膵臓がんでのOn型の Ras 変異に対する薬剤ダラクソンラシブに対する耐性獲得）」だ。
研究では、様々なドーズのダラクソンラシブを投与され、ガンの増殖が一度は抑えられた膵臓ガン患者さんの末梢血に流れる DNA (ctDNA) の配列をモニターし、再発時に起こる変化を調べている。薬剤が効果を示すと K-ras 変異の頻度は低下するが、耐性が起こると変異 K-ras 頻度が上昇して来る。即ち、ctDNA はガンのマーカーとして使える。
こうして耐性が出てきたガン患者さんの ctDNA の変化を見ると、スローンケッタリング ガン研究所の論文と大きく異なり、下流遺伝子の変異は観察できるが頻度が低い。代わりに62％の耐性ケースで 変異Ras の遺伝子増幅が起こっていることを発見する。おもしろいことに、増幅は高いドーズのダラクソンラシブを用いた患者さんで頻度が高い。さらに、ctDNA からここまで正確なガンのゲノム解析が可能であることにも驚いた。
もう一つ特徴的なのは、K-ras 自体に新たな変異が起こらないことで、これはダラクソンラシブがほぼ全ての K-ras 変異をカバーしており、ソトラシブのように特定の変異特異的でない結果だと考えられる。
増幅で耐性が起こる理由を探ると、Myc 遺伝子の変異や TP53 ガン抑制遺伝子の変異が併発していることが確認される。特に TP53変異 は 変異Ras 増幅と相性が良い。ただ、増幅によってどのようなシグナル伝達系の変化が起こり、これに他の変異が重なるのかなどの詳しいメカニズムは今後の研究が必要だ。ただ、実験的に 変異Ras の発現が高まると、ダクソンラシブ耐性が出来ることは実験系で確認しており、これまであまり研究されてこなかった重要な分野になると思う。
最後に、こうして発生した耐性ガンを抑制する可能性について調べている。下流遺伝子や他のシグナル伝達系に新たに変異が発生した場合は、正確な遺伝子診断の元に薬剤を選ぶことで耐性を克服できる。最もおもしろい例が、Her2の発現が誘導されるケースで、ダラクソンラシブに第一三共開発のエンハーツを併用することで完全にガンを抑制することができる。
もう一つおもしろいのは、RasのG12D変異に限るが、Revolution Medicineが開発したオン型G12D変異特異的薬剤ゾルドンラシブとダラクソンラシブを同時に投与することで、変異rasの遺伝子増幅に対応できることを示している。標的結合については異なるが、シクロフィリンをリクルートするというメカニズムでは同じなので、この二つの薬剤が耐性を抑えるのかメカニズムはおもしろそうだ。
以上、薬剤が開発されることで、全く新しいrasバイオロジーが始まることを実感するとともに、着実にrasドライバーガン治療法が進んでいることを確信する。あとは、現存のras阻害剤のように月100万円を超す値段をよりアフォーダブルな価格に抑えてほしいと期待する。そのためには、特許の期間をもっと延ばしてもいいような仕組みが必要な気がする。
2026年8月12日
今日は最近気になった臨床研究を3編紹介する。
最初はハーバード大学からの論文で、大人のピーナツアレルギーの反応性を便移植で改善できることを示した臨床研究で、大人の食物アレルギーを対象にしたという点では最初の治験研究と言える。タイトルは「Fecal microbiome transplant in food allergy in humans and mice identifies a role for bile acid metabolites in oral tolerance（マウスとヒトでの食物アレルギ―の便細菌叢移植による治療はトレランス誘導に対する胆汁酸の役割を明らかにした）で、8月5日号 Science Translational Medicine に掲載された。
ピーナツアレルギーの成人（18歳から33歳）15人にカプセルに入った健康人便由来の細菌叢をカプセルに詰めて経口投与する。その後1ヶ月、4ヶ月後にアレルゲンテストを行い、移植前より皮膚反応の閾値が上昇している場合をレスポンダー、変化がなかった場合をノンレスポンダーとしている。
結論だが、4ヶ月後で見て6人がレスポンダーとして確認され、細菌叢移植によって大人のアレルギーを抑えられることが示された。レスポンダーは半数以下だが、4ヶ月にわたってアレルゲンの閾値が低下したことは大成功と言える。おもしろいのは、2月に紹介した便移植では(https://aasj.jp/news/watch/28246)、ガンのチェックポイント治療の際の免疫を増強する方向に働き、今回は免疫を抑える方向に働く臨機応変のフレキシビリティーは不思議だ。と言うのも、この研究では、アレルギーが抑えられるメカニズムを探っており、
- レスポンダーでは制御性T細胞が末梢血で上昇している。
- 便移植後アレルギーが抑えられた患者の便を無菌マウスに移植すると、卵白アルブミンアレルギーが抑えられる。
- 便移植自体で明確な細菌叢の変化を誘導はしないが、これまでアレルギーを抑えるとされてきた一部の Bacterioides が増え、Bacteriodes による胆汁代謝により Cholate や Tauroccholate が合成され、制御性T細胞が誘導される。
と言う過程が起こっていることを明らかにしている。
結果は以上で、なんと言っても15例中6例で4ヶ月以上続くピーナツアレルギーへの感受性が低下したことを示したのがこの治験だ。しかも、レスポンダーとノンレスポンダーで、抑制性T 細胞の誘導で様々な点で大きな違いがあることがわかったことから、移植細菌叢の定着をより確実にすることで、治療効果を上げられる可能性が高い。しかし、同じ方法が免疫を促進したり、抑えたりするメカニズムが今後最も重要な課題になる気がする。
次は英国ロンドンキングスカレッジからの論文で、このブログで何度も紹介した幻覚剤シロシビンがうつ病に実際に効果があるかどうかを確かめた臨床治験で、8月6日 Nature Medicine にオンライン掲載された。タイトルは「Psilocybin-assisted therapy for treatment-resistant major depressive disorder in a public healthcare setting: a randomized controlled trial（難治性のうつ病のシロシビンによる治療を公的医療サービスのセッティングで行う：無作為化対照治験）」だ。
シロシビンについてこのブログで最初に紹介したのは2021年の話なので、もっと多くの臨床治験が行われているのかと思っていたが、正常ボランティアを用いた第一相、その後の小規模治験の上に、2021年から60名の他の治療に抵抗性の重症うつ病を無作為化してシロシビン投与を行っている。
投与方法は、指定病院を受診、医師の診察を受けた後、25mgシロシビンを経口投与、その後は医療スタッフが様子を観察、最終的に正常に戻ったことを確認して、帰宅させている。そして3週後、6週後にうつ状態について自己診断及び専門家の診断により評価している。
結果は期待通りで、いずれの指標も大きな改善が認められるいっぽう、安全性は高い治療であると結論している。唯一この治験の問題は、シロシビンを投与されたか、偽薬だったのかが患者さんにすぐわかる点だが、これを持って効果なしとするわけにはいかないほど有効性が高い。今後は症例を選んで治験が拡大すると思う。
うつ病に関して、少し古いが最後にもう一つおもしろい論文を紹介して終わる。エジンバラ大学からの論文だが、対象はスエーデンのの電子カルテレコードで、GLP-1受容体アゴニスト (GLP-1RA) を用いた糖尿病患者さんと、他の治療を受けた糖尿病患者さんの中から、うつ病患者さんを選び出し、GLP-1RA 使用によりうつ病が改善することを示した研究で、今年4月 The Lancet Psychiatri に掲載された。タイトルは「Association between GLP-1 receptor agonist use and worsening mental illness in people with depression and anxiety in Sweden: a national cohort study（GLP-1RAとうつ病や不安症：スウェーデンの国家コホート研究）」だ。
電子データの解析からスウェーデンでは1/4の糖尿病患者さんが GLP-1RA を処方されている。GLP-1RA 以外の方法で治療されている患者さんと比べると、不安症もうつ病もともに症状が悪化するリスクが大きく低下している。即ち、GLP-1RA を用いると不安症やうつ病の症状の悪化が防げる。
ただおもしろいのは、同じGLP-1RAでも薬剤によって大きく違いがある点で、1番効果があるのがセマグルチドで、次がリラグルチドになる。もともと、血中動態からセマグルチドの方が抗糖尿効果があるので、この差からGLP-1Rへの効果がうつ病や不安症に効いている可能性が示唆される。実際、より古くから使用されており、現在ではほとんど使用されないエキセナチドを投与された人では、逆にうつ病が悪くなる率が上昇している。
結果は以上で、少なくとも糖尿病患者さんでうつ病がある場合はセマグルチドによる治療が勧められるという結果だ。いずれにせよ、糖尿病にも効果が高いセマグルチドが最も効果を示したことは、GLP-1Rがうつ病や不安症にも関わる可能性を示唆するおもしろい研究になる。
