9月24日 ポリネシア民族の形成過程(9月22日 Nature オンライン掲載論文)
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9月24日 ポリネシア民族の形成過程(9月22日 Nature オンライン掲載論文)

2021年9月24日

南太平洋の島々には、いわゆるポリネシア人が分布しており、紀元800年前後にサモアから、カヌー一つで広がったことが知られている。実際、台湾の現地人もこの系統に当たると聞くと、未知の島を求めて片道の旅に出かける勇気があったのか、陸上の歴史しか知らない私たちにとって、最も興味が引かれる点だ。

今日紹介するスタンフォード大学、コンピュータ計算科学研究所からの論文は、インフォーマティックスを用いてこの謎に迫った研究で、9月22日Natureに掲載された。タイトルは「Paths and timings of the peopling of Polynesia inferred from genomic networks(ゲノムネットワークから推論されるポリネシア人の移住経路と時期)」だ。

この研究では、計算科学の人たちとゲノム科学の人たちが、しっかりとタッグを組んで、集めた現存のポリネシア人DNA情報を必要なアプリケーションを開発しながら解析し、移住の方向性や時期を完全に特定している。

私も素人なので具体的な方法の詳細は把握していないが、1)ポリネシア以外からの様々なゲノムインプットを完全に除外して純粋なポリネシア人の標識のみを用いて、それぞれの島の人たちを比較したこと、2)島から島へと大人数が移動するはずはないので、新しい島へ移動するたびに、ゲノム多様性が低下すると想定し、急速に起こる多様性の低下を利用すること、3)共通に存在する遺伝子の長さをもとに世代計算を行うことを組み合わせて、いつ、どこからどこへ、移動が行われたのかを計算している。

結果は、これまでのアイソトープや、遺物を用いた結果とと大きく変わることはなく、最初紀元800年ごろサモアから2000キロも離れたRarotongaという島に定着した一群の人たちが、紀元1100年から移動を始め、400年をかけて、島から島へと飛び石伝いに広がって、最後はサモアから6000キロ以上離れたイースター島にまで到達しているプロセスを明らかにしている。すなわち、最初にアメリカ現地人と出会ったユーラシア人は、コロンブスではなく、ポリネシア人ということになる。

この移動を飛び石伝いと表現したが、要するに一つの島に定着した後、一定期間後にまたカヌーの旅を始め、次の島へ移動する過程が繰り返されている点で、これを可能にした文化、精神性、身体性には驚く。

おそらく手こぎのカヌーといった単純なイメージではないだろうが、水にしても食料にしても、そう多くは携行できないだろう。とすると、海の上ですべてを調達できる知恵と、それでも厳しい条件に耐えてカヌーを操作し続ける驚異の身体性、そして星を使った海洋術、さらに遠く見えない島を信じて大洋へ漕ぎ出す精神性を備えていたはずだ。この一部は、今回抽出されたポリネシア人特有の遺伝子領域からある程度解析可能かもしれない。

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9月23日 クリスパーを用いて細胞死を誘導できるかもしれない(9月17日号 Science 掲載論文)

2021年9月23日

細菌は外部からのゲノム侵入から身を守るメカニズムとして、クリスパー免疫系を進化させたが、配列特異的に標的にタンパク質をリクルートする機能は共通だが、標的に対するアクションは極めて多様で、まだまだ配列特異的に細胞を操作するためのツールが開発できるのではと期待されている。

今日紹介するオランダ・デルフト大学からの論文はRNAを標的とするtype IIIクリスパーの中でも、メタゲノム解析から存在が示された新しいtype III-Eに注目して、コードされたタンパク質の機能を調べた研究で、9月17日号Scienceに掲載された。タイトルは「The gRAMP CRISPR-Cas effector is an RNA endonuclease complexed with a caspase-like peptidase(gRAMPクリスパー/Casの作用はカスパーゼ様ペプチダーゼがRNA分解酵素と結合している)」だ。

これまでのtype IIIクリスパーは、様々なCasユニットが独立して存在していたが、typeIII-Eでは、なんとクリスパーDNAを認識するCas1が逆転写酵素と結合しており、また標的破壊活性を持つタンパク質が、著者らがgRAMP と名づけた一つの長いペプチドにまとまって存在することがわかった。さらに、gRAMP下流にはカスパーゼ様の配列を持つTPR-CHAT分子をコードする遺伝子があり、逆転写酵素でクリスパーアレーのレパートリーを増やしながら、侵入RNAを壊し、さらにはペプチダーゼを用いて、タンパク質への働きかけが可能なクリスパーシステムが進化している可能性が考えられた。

この研究ではgRAMPを大腸菌で合成させ、精製した分子を用いて生化学的検討を行い、

  1. gRAMPはクリスパーアレーから転写されたRNAを処理してcrRNAへとプロセッシングする活性を持つ。
  2. crRNAと結合した相補的RNAを2カ所で切断するエンドヌクレアーゼ活性を持つ。
  3. 切断は標的の配列特異的で、DNAには活性がない。

を明らかにし、gRAMPが複数の機能が集まった一つの大きなタンパク質であることを明らかにする。

次に、下流にあるカスパーゼ様分子(TRP-CHAT)とgRAMPとの関係を、それぞれの分子を大腸菌に導入して調べ、

  1. crRNAと結合したgRAMPとTRP-CHATが大腸菌の中で、1:1の安定的な複合体を作っている。
  2. 標的と結合した後も、複合体は安定に維持される。
  3. 標的と結合しても、大腸菌の細胞死は誘導できない。

を明らかにしている。

結局、crRNAと標的結合により、本当にカスパーゼが活性化されたのかどうかはわからずじまいだが、これをスタートラインとして、タンパク質をも操作し、細胞死も誘導できるような新しい細胞操作システムが可能になるかもしれない。今後、クリスパーを遺伝子編集などと呼ぶのはやめた方がいいような気がする。

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9月22日 私の個人的な妄想をかき立てる日本人のゲノム史(9月17日号 Science Advances 掲載論文)

2021年9月22日

すでに多くのメディアにより報道されているので読んだ方も多いと思うが、日本人の起源について、これまで私が持っていた理解よりさらにドラマチックな可能性を示唆する論文が、ダブリン大学、金沢大学から共同で9月17日Science Advancesに掲載されていた。

メディアでは、現代日本人のゲノムが、南から日本に定住しその後大陸との交流なく独自に進化した縄文人、その縄文人と北東アジアから渡来した大陸人と交雑により形成された弥生人、そして東アジアから渡来した大陸人と弥生人の交雑した古墳時代人と、3種類のゲノム起源から形成されていることが報道されているが、論文を読んでみると、もっとドラマチックな歴史があるように感じたので紹介する。タイトルは「Ancient genomics reveals tripartite origins of Japanese populations(古代人ゲノムは日本人集団が3種類のゲノム起源を持っていることを明らかにした)」だ。

この研究では、これまで東大・太田さん、国立博物館・篠田さんが解読した縄文や弥生人のゲノムに加えて、新たに縄文人9人、そして何よりも解読が進んでいなかった約1300年前の古墳時代人3人のゲノムを加え、日本の先史をカバーして日本人の成立を調べている。

ただ問題は、発表された弥生人のゲノム解読カバー率が極端に低いことで、今後弥生、古墳時代人の解読を進めることの重要性を示している。

その上で解読した3時代のゲノムを比べ、以下の結論を得ている。

  1. この研究で9体の縄文人ゲノムが加わった結果、これまで限られた縄文人とアジア人の比較から考えられてきたように、東南アジア起源ゲノムを核に縄文人が形成されたと言うより、東ユーラシアに分布していた人類が日本に渡来し、その後大陸との交流なしに独自のゲノムを進化させたのが縄文人であることを示している。
  2. また、他の民族から隔離された縄文人は、急速な人口減少を経験し、おそらく1000人ぐらいの規模で生活していたことが、ゲノムの同一配列長解析から示された。
  3. ここで使われた弥生時代のゲノムは、カバレージが少ないという問題があるが、従来考えられていたような東中国より、農耕が発達していなかった北東中国のゲノムに近い。いずれにせよ、縄文人のゲノムの比率が高いことから、渡来した人たちが徐々に同化していったことを示している。
  4. そして、今回新たに加わった古墳時代人ゲノムは、私たちが弥生人がそのまま進化したという可能性を見事に打ち砕いた。まず、古墳時代人ゲノムは現代日本人ゲノムとほぼ等しい。そして、縄文人ゲノムと北東アジアが混合した弥生人ゲノムを3割強持っている。しかし、残りはそれまで日本に存在しなかった黄河流域の青銅器時代から鉄器時代のゲノムで置き換わっている。すなわち、弥生から古墳時代の間に、大きなギャップがあり、これまでとは異なる大陸人との交雑が急速に進んだことを示している。

以上が結果で、著者らは、弥生人の形成が大陸人の同化により起こったと結論した上で、古墳時代人の形成が大陸人の大規模なセツルメントにより起こったと、言葉を選んで抑制的に述べるにとどめている。

しかし、データを見た時の勝手な個人的印象を述べるとすると、まさにヤムナ民族が新しい文化と戦闘能力でヨーロッパを席巻したように、弥生時代と古墳時代の間のどこかに、大陸人による日本征服がおこったと考えても良いように思えた。それほど、弥生と古墳時代のギャップは大きい。これは私が勝手に想像しているだけだが、今後研究の最も弱い弥生ゲノムが明らかになるにつれ、この点も含めて日本人形成史が明らかになると思う。

しかし、この論文は総合的で面白かった。我が国でも考古学とゲノム学が融合した総合的な学問が進んでいることを知って、ある意味胸をなで下ろした。

この研究で使われた弥生ゲノムは、国立科学博物館の篠田さんの論文に掲載されたものだが、私が熊本大学医学部に在籍していた時、その篠田さんが、講師の国貞さんの縁で、教室のPCRを利用しに佐賀医大から来ていたのを思い出す。ほぼ35年前の話で、我が国の古代ゲノム研究事始めの一つのページではないかと思う。ようやくそれらの努力が我が国に根付いたことを実感しながら、楽しく読んだ。

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9月21日 セロトニンがガン免疫を抑制する(9月15日号 Science Translational Medicine 掲載論文)

2021年9月21日

セロトニンというと、すぐに脳での働きを思い出すが、実際にほとんどのセロトニンは腸内で作られ、血中に放出されるとセロトニントランスポーターを発現している血小板に取り込まれる。脳での働きと異なり、全身でのセロトニンの機能はあまり注目されていないが、例えば胃の収縮、腸の蠕動などを刺激したり、損傷や炎症部位に集まってきた血小板から遊離されて、修復機構や炎症に関わることも知られている。

この論文を読むまで全く知らなかったが、さらに細胞内に取り込まれたセロトニンはトランスグルタミナーゼを介してヒストンの修飾に関わり、エピジェネティックな遺伝子発現調節にも関わっていることが最近注目されているようだ。

今日紹介するチューリッヒ大学からの論文は、末梢でのセロトニンがガンの増殖に関わるのではと、マウスモデルを使って調べた結果、ガンに対するキラー細胞の活性調節にセロトニンが一定の作用を持つことを明らかにした研究で、9月15日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models(末梢のセロトニンを減らすことでマウスの担ガンモデルでガンの増殖を抑えチェックポイント治療を高める)」だ。

上に述べたように、脳以外ではセロトニンはG共役受容体を介して細胞を刺激するとともに、トランスポーターを介して細胞内に取り込まれて、遺伝子発現を調節する2つの経路で働く。

この研究ではまず、末梢でのセロトニン合成ができなくなったマウスに膵臓や大腸ガンを移植しその増殖を調べると、もちろん根治はできないが、ガンの増殖がかなり押さえられることを明らかにする。これは、セロトニンがガンに直接作用している可能性も排除はできないが、調べていくとガンの周りに集まってくるCD8キラー細胞の数が、セロトニン合成が欠損したマウスでは上昇していることを発見する。

試験管内でキラー細胞をセロトニンで刺激すると、抗原特異的なキラー活性や、炎症活性が抑えられることから、セロトニンのガン抑制効果の一因は、ガンに対するキラー細胞の増殖と活性を高めることであることがわかる。

一方、ガン自体もセロトニンによりチェックポイント分子PD-L1が強く誘導させることも発見している。このメカニズムを調べると、ガンのトランスグルタミナーゼ2阻害により抑えられるので、最近注目のセロトニンによるヒストン修飾による転写の変化を反映していると結論している。

実際、データベースから多くのガン細胞のトランスグルアミナーゼ発現と、PD-L1の発現との相関を調べると、トランスグルタミナーゼのは発現が高いガンほど、PD―L1の発現が高いことを確認している。

以上の結果に基づき、トランスグルタミナーゼ阻害剤とPD-1に対する抗体を組み合わせた治療を行うと、少なくともマウス担ガンモデルでは、それぞれ単独よりは強い効果が得られることを明らかにしている。

以上が結果で、末梢のセロトニンが、一つは受容体を介してキラーT細胞に働いて増殖や機能を抑えること、またガンに取り込まれてヒストン修飾を介して、転写を変化させ、ガン免疫の感受性を高めていることがわかった。それぞれの経路については、それぞれの阻害剤も開発されつつあるので、このような薬剤をガン免疫を高めるために用いる可能性は期待できる。

個人的には、セロトニンの意外な作用を学ぶことができた論文だった。

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9月20日 免疫回避遺伝子を探したら、様々なガン抑制遺伝子が釣れてきた(9月17日号 Science 掲載論文)

2021年9月20日

ガン治療の切り札が、免疫治療にあることがわかってから、ガンの悪性化に関わる要因として、免疫回避に関わる遺伝子群が注目されるようになった。まさに、新型コロナウイルス変異株の出現の重要な要因が、免疫回避だとするのと同じだ。このような免疫回避を助ける遺伝子を特定するために、ガンとキラー細胞を同じシャーレで培養して、キラー細胞に抵抗性を持ったガン細胞のゲノム変化を調べる多くの研究が行われ、MHC分子や、ガン抗原をMHCに提示させる過程に関わる遺伝子など、予想通りの遺伝子が見つかってきている。

今日紹介するハーバード大学からの研究は、これまで主に試験管内で行われてきたガン免疫回避に関わる遺伝子スクリーニングを、正常マウスと免疫不全マウスにガンを移植して比較する実験系で、比較する大規模系を用いて行おうとした研究で、9月17日号のScienceに掲載された。タイトルは「The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation (獲得免疫システムが、ガン抑制遺伝子を不活化させる主要な原動力になっている)」だ。

専門外の人には、タイトルだけではピンとこないと思うが、ガン研究者には意表を突かれるタイトルだ。ガン抑制遺伝子は、発現するとガンの増殖を抑える働きがあるため、多くのガンでしばしば欠損が見られる遺伝子を指している。従来この作用は、ガンの増殖や転移に直接関わり、免疫系がガン抑制遺伝子欠損を促す選択圧になるとは考えてこなかった。

この研究では、マウス乳ガン細胞株、大腸ガン細胞株の遺伝子をクリスパー遺伝子編集により、ランダムにノックアウトし、これをマウスに移植、そこでよりよく増殖してくる腫瘍に起こっている遺伝子変化を比べ、正常マウス(=すなわち免疫機能が正常なマウス)で特異的にガンの増殖優位性を高める遺伝子を探している。免疫不全マウスでの結果は、免疫とは無関係の遺伝子変化と考えられるので、両者を比べることで、ガン細胞の免疫回避に関わる遺伝子を特定できると期待される。

その結果がタイトルで、驚くことに、欠損することで正常マウスでの増殖優位性が見られる遺伝子の多くが、これまでガンの増殖を抑制するとして知られるガン抑制遺伝子で、もちろん免疫不全マウスでも共通に見られる遺伝子もあるが、正常マウスでの増殖を指標とするとガン抑制遺伝子が、なんと10倍以上濃縮されるという結果だ。

濃縮されたガン抑制遺伝子の性状を分析すると、これまで知られていたガンのネオ抗原発現経路に関わる様々な遺伝子(MHCやβ2ミクログロブリン)などに加えて、1型インターフェロン発現に関わる遺伝子(Jak1など)、E3ユビキチンリガーゼのタンパク質の安定化に関わる遺伝子群(Fbxw7など)、クロマチンの調節に関わる遺伝子(PBAFなど)、そしてTGFβシグナル関連分子(Smad2など)がリストされてくる。

よく見てみると、別にガンだけでなく、免疫機能や、ガンの間質に関わる細胞の生理機能にも大きな作用が知られている分子で、これらをガン抑制遺伝子としてまとめていたことの方が不思議な気がするリストだ。

ほかにもクリスパースクリーニング系を用いて、同じような結果がほかのガンでも共通に得られるのかなど大変な実験を繰り返しているが、割愛する。ただ、ガン増殖抑制といっても、体内では複雑な過程で効果を及ぼすことを示す目的で、多くのガンで共通にリストされてきたGNA13(G蛋白質の一つ)について、ノックアウトしたガン細胞を移植し、ガンの増殖が促進される原因を詳しく調べている。

結果、GNA13が欠損すると、ガンによるCCL2ケモカインの分泌が高まり、このケモカインの作用で、腫瘍周囲に免疫を抑えるマクロファージの浸潤が上がることで、ガンの増殖が高まることを示している。

以上が結果で、ガン抑制遺伝子が免疫系で淘汰されると考えるより、ガン抑制遺伝子もいろいろで、またガンの増殖も体内では様々な調節を否が応でも受けていると考えた方がいいだろう。人騒がせなタイトルだったが、最後はもっともな結論で終わっている。

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9月19日 mRNAワクチンで抗体が誘導できなくても、強いキラー細胞が誘導できる(9月14日 Nature Medicine オンライン掲載論文)

2021年9月19日

我が国では、65歳以上の人たちのワクチン接種はほぼ90%に達し、全人口比でも53%を超した。このまま接種が進んで、12歳以上の2回接種が8割を超すという状況が生まれるように思える。しかも、今回ワクチン以外に頼るすべがないことを知った政府も、早々とワクチンの3回接種を決定した。この決定に対して反対する理由はないが、このような決定がどの程度の科学的知識の上になされているのか興味がある。

3回目接種が議論された最大の理由は、ウイルスに対する抗体価が低下するという話だが、よほど遷延的な感染でもない限り、抗体は低下するのが当然だ。一方、ワクチン接種者の重症化率は、抗体低下後も低いことを考えると、キラーT細胞などの細胞性免疫の効果も正確に測定することが必要になる。これら科学的データを踏まえて、社会的にどこまでリスクをとるか、そのためにどのようなワクチンが必要になるのか、我が国独自の方針をオープンに、しかし迅速に議論してほしいものだ。

ワクチン接種による抗体とキラーT細胞の関係を、B細胞を抑える免疫治療中の患者さんで調べたのが、今日紹介するペンシルバニア大学からの論文で、9月14日 Nature Medicineにオンライン掲載された。タイトルは「Cellular and humoral immune responses following SARS-CoV-2 mRNA vaccination in patients with multiple sclerosis on anti-CD20 therapy(抗CD20抗体治療中の多発性硬化症の患者でのSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種後の細胞性と液性免疫)」だ。

多発性硬化症は自己免疫病で、ミエリンに対する自己抗体を抑えるためにB細胞を抑えるCD20抗体治療が行われる場合がある。すなわち、抗体ができにくい状態で、ワクチンがどのような効果があるかを調べることができる。この状況を利用して、患者さんおよび健常人20人づつ、ワクチン接種時、1回目接種後10−12日目、2回目接種時、2回目接種後10−12日後、1ヶ月後に末梢血を採取、ワクチンに対する様々な反応を徹底的に調べた研究だ。

膨大な結果なので、詳細は省くが、結果の要点は以下のようにまとめられる。

  1. CD20抗体を投与されている患者さんでは、正常に近い抗体反応を示す方もおられるが、半分以上の方で、ほとんどスパイクや受容体結合部に対する抗体ができない。
  2. 抗体産生を助け、ワクチン接種後リンパ節内の濾胞でB細胞や樹状細胞で密接な相互作用を行うCD4T細胞について、末梢血で詳しく調べると、CD20抗体でB細胞が抑えられた患者さんでは、最もB細胞との関係が深いTfh細胞の低下が見られる。
  3. スパイク分子から用意したペプチドプールによるCD4T細胞の活性化を調べると、ほとんどの患者さんで、少しは低いがほぼ正常レベルの活性化が見られる。
  4. CD20抗体治療を受けている患者さんでは、2回目のワクチン接種後に、健常人より強い活性化CD8T細胞が現れてくる。
  5. スパイク由来ペプチドプールによる活性化を調べると、平均でCD20抗体治療を受けている患者さんの方が高い活性を示す。ただ、ばらつきは大きい。
  6. CD8T細胞の活性化と、スパイクに対する抗体価の関係を調べると、抗体ができない人ではより強いCD8T細胞の活性化が見られる。一方、B細胞と相互作用するTfhは、抗体が誘導できない人では、末梢血にほとんど出てこない。

以上が結果で、B細胞が抑えられることで、抗体の誘導が低下するとともに、直接相互作用するCD4Tfhの誘導が低下する。しかし一方で、キラー細胞の方は抗体を作るB細胞が抑制されている方が、高い反応が見られるので、CD20抗体治療を受けている患者さんでも、ワクチンの効果は期待できることが示された。

さらに、濾胞反応を強く誘導するmRNAワクチンに対する反応について、まだまだわからないことが多いこともよくわかった。臨床的効果から見てワクチン慎重論になる必要はないが、希有の機会を捉えて、徹底的に科学的分析を行い、人間の免疫反応を理解し、次に備えることの重要性を、政府も理解してほしい。

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9月18日  ヤムナ民族の勝利の要因(9月15日 Nature オンライン掲載論文)

2021年9月18日

いわゆる青銅器時代に、中央アジアのステップ地帯からヨーロッパ全体に進出して、様々な文化とともに、インド・ヨーロッパ語を伝えたヤムナ文化は、先住民族が、ヤムナ民族で置き換えられることで広がったことが、ゲノム研究からわかっている。

個人的には、言語から土器まで、優れた文化を有している民族が周辺へと進出していくのは当然と思っていたが、この優位が何によりもたらされたのかについては考古学的に議論が続いてきたようだ。民族が置き換わるわけで、基本的には先住民を支配、あるいは滅ぼしながら広がったことになるが、例えばモンゴルや、匈奴の例から、馬の家畜化と利用、牧畜主体の生活が重要な要因ではなかったかと考えられてきた。しかし、東ユーラシアでは馬の利用が紀元前1200年まで見られていないことから、証拠を示す必要があった。

今日紹介するイエナ・マックスプランク人類歴史学研究所からの論文は、タンパク質解析で、ヤムナ民族が馬のミルクを含む乳製品を常食にしていたことを明らかにし、これがヤムナ民族拡大の大きな原動力だったことを示した研究で9月15日Natureオンライン版に掲載された。タイトルは「Dairying enabled Early Bronze Age Yamnaya steppe expansions(酪農が青銅器時代初期のヤムナ民族拡大を可能にした)」だ。

しかしこの1ヶ月でイエナ・マックスプランク研究所の論文を紹介するのが3回目になるが、考古学領域へのめざましい進出ぶりで、活動範囲がアフリカ、アジア、そしてヨーロッパと広がっているのがわかる。まさにヤムナ文化の拡大を彷彿とさせる。

この研究は、歯石の質量分析から、接種していたミルクの種類を特定することを可能にした実験手法の開発と、そして何よりも歯石に注目した着想にあると思う。

研究では中央アジアステップから出土した、新石器時代から青銅器時代の人骨から歯石を削り出し、質量分析法を用いて乳成分のタンパク質(カゼインやラクトグロブリン)が存在するか、どの動物種の乳成分かを調べ、いつから酪農がヤムナ民族に定着したかを調べている。

結果は明瞭で、新石器時代後期(BC4600-4000)のサンプルからは、一例を除いてミルク成分は全く検出できなかったが、初期青銅器時代(BC3300-2500)では、全例で主に羊、山羊、牛を中心に乳成分が検出され、最も酪農が進んでいたと考えられる領域では、馬の乳成分がはっきり検出できることを示している。

結果は以上で、牧畜という生活スタイルが、様々な文化を生み出し、これがヤムナ民族進展の大きな原動力になったという結果だが、初期青銅器時代の一部の地域ではっきりと馬の乳成分が検出されたことは、馬の家畜化がこの時代に進んでいたことを初めて示し、匈奴や蒙古のように、戦闘能力が高まったことも、拡大の要因であった可能性を示している。

ただ、ヤムナ民族のロマンより、イエナマックスプランク研究所の大躍進の方に感心した。

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9月17日 エボラウイルスは人体内で長期間潜伏する(9月15日号 Nature オンライン掲載論文)

2021年9月17日

以前紹介したように、先月26日、梅北2期参加型ヘルスケアプロジェクトでは、WHO武漢研究所の調査メンバーを務められた、国立感染症研究所の前田健先生に、新型コロナウイルスと動物感染について話をしてもらい、YouTubeに収録しました。今日ようやくAASJホームページにも公開しましたので、是非ご覧ください(https://www.youtube.com/watch?v=fZUR8WQUkUM)。

この中で、新型コロナウイルスを含む多くの感染性ウイルスが、我々の周りの動物の中で潜伏して、ヒトに感染する機会をうかがっていることを詳しくお話しいただいています。

ただ、流行が収束して患者さんの発生がなくなった後も、場合によっては人間の中でウイルスが潜伏し、次の流行を引き起こす可能性もウイルスによっては示唆されている。この場合、流行後に、感染者集団を、PCRや抗体検査で長期間モニターすることが重要で、例えば、高いレベルで抗体が維持されることが起こったりすると、持続的感染が疑われる。

新型コロナウイルスの場合も、鼻粘膜でウイルスが増殖しているのに、下部気道では全く感染が見られず、しかも抗体治療を受けるまで105日間ウイルスを排出していた高齢者の話を、以前紹介したが(https://aasj.jp/news/watch/14412)、多くの人が無症状で経過することを考えると、科学的に不可能と片付けないで、人体内での潜伏の可能性を調べることも重要かと思う。

感染様式はコロナウイルスとは全く異なり、人体での潜伏の可能性が高いのがエボラウイルスで、今日紹介するフランスモンペリエ大学とギニアのコナクリ大学からの論文は、今年初めにギニアで発生したエボラウイルス感染の小さなクラスターが、2016年に収束した前回の大流行後、人体に潜伏し続けたウイルスによる可能性を示した研究で、9月15日Natureにオンライン掲載された。タイトルは「Resurgence of Ebola virus in 2021 in Guinea suggests a new paradigm for outbreaks(ギニアで起こった2021年のエボラウイルス感染再発生は新しいアウトブレークのパラダイムを示唆する)」だ。

新型コロナウイルスが猛威を振るっている今年1月、診断がつかないまま亡くなった女性(看護師)の葬儀に参列した夫を含む16人(うち12人死亡)の感染が確認され、アラートが発せられた。実際には、診断が確定していない7例も存在するが、WHOのワクチン提供を含む迅速な対応で、これ以上拡大せず、6月には収束が宣言されている。

この12人から、ウイルスが単離され、大体8割ぐらいのカバー率でウイルスゲノムが解読され、これまでの流行と比較された。

前回の流行からすでに5年が経過しており、当然コウモリなどの動物により維持されたものが再流行したと最初は考えられたが、ウイルスゲノムを調べると、前回ギニアで流行したザイールウイルスと比べて、12カ所(エボラウイルスのサイズは大体1.9Kb)しか変異が見つからなかった。すなわち、動物体内で分裂を繰り返していた可能性はほとんど考えられず、ウイルスが増殖せずに長く人体に潜伏していた可能性を強く示唆する結果だった。

最初の感染源となった女性の履歴を調べると、5年前の流行では感染していないが、親族25人が感染していることが確認されている。一方、この女性が働いていた病院や地域の人にはエボラ感染が見られないことから、新たに感染した可能性は少ない。以上の結果、この女性の体内でウイルスが潜伏していた可能性が高いと結論している。

実際、男性の精巣や女性の乳腺で持続感染が起こることが知られており、潜伏しやすい組織もあるのではと著者らは考えているようだ。とすると、同じような潜伏ケースがもっと多くの人にも存在する可能性があり、以前の感染者のモニタリングを続けることの重要性を示している。

ウイルスは様々な細胞メカニズム依存的に増殖する。また、自然免疫から逃れる何重もの仕組みを持っている。とすると、ホストゲノムに挿入されなくとも、潜伏という状態が起こることは考えられる。今後のパンデミックに備える意味でも、人体での潜伏メカニズムの研究が進むことを期待する。

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9月16日 外傷後の慢性神経炎症を治療する(9月10日号 Science 掲載論文)

2021年9月16日

脳や脊髄外傷のやっかいな点は、傷害された局所神経組織だけでなく、それと神経結合を有している領域、特に視床に慢性の炎症がおこり、2次的な変性が進むことだ。結果、物忘れや、気分障害など、睡眠異常など多様な障害が続く。おそらく、ボクサーにやプロスポーツ選手に見られるパンチドランカーも、背景には外傷後の慢性炎症があると考えられている。

今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、皮質を傷害した後に視床で誘導される慢性炎症状態誘導に、ミクログリア由来のC1q補体成分が主要な役割を演じていることを示し、治療への糸口をつけた研究で9月10日号のScienceに掲載された。タイトルは「Complement factor C1q mediates sleep spindle loss and epileptic spikes after mild brain injury(補体因子C1qは軽度の脳傷害による睡眠紡錘波の欠損を媒介する)」だ。

昨年、ミクログリアが分泌するC1q補体因子がシナプス除去に関わっていることを示した中国からの論文を紹介したが(https://aasj.jp/news/watch/12355)、補体は様々な状況で、神経発生やその異常に関わっている。この研究は、最初からC1qが外傷後に視床に誘導される慢性炎症に関わるのではと考えて行われた、いわば決め打ちの研究だ。

まずラット脳皮質が1mmぐらいの深さで傷害される圧迫による外傷を加え、その結果、反対側の視床毛様体核の細胞の喪失、特にGABA作動性の介在神経の欠損が誘導されることを確認する。そして、このようにして誘導した視床ではC1qの蓄積が起こるとともに、興奮性シナプス後電流(EPSC)の数と振幅の低下が見られる。

次に、どの細胞がC1qを分泌するのかをscRNAseqで調べると、期待通りミクログリアだけが合成、分泌し、一方C1の下流で活性化しシナプスに働くC4bを発現する細胞はオリゴデンドロサイト、アストロサイトであることがわかった。すなわち、グリア細胞での炎症反応を経て、介在神経が変化し、おそらく活性酸素を介して神経細胞死が誘導されるというシナリオが示された。

このように視床に炎症を誘導したラットでは、REM睡眠時に見られる紡錘波の頻度が低下し、さらに癲癇様のスパイク電位が見られる。睡眠時紡錘波の低下は、記憶の固定化を妨げることから、当然認知機能傷害を誘導することになる。

この研究では、最後にC1qの蓄積を抗体により除去することで、この異常が治療できるか調べている。結果は期待通りで、外傷後に髄腔内に抗体を注射すると、EPSCの回復と、癲癇様スパイクの消失が見られる。

結果は以上で、パンチドランカーの場合は難しいかもしれないが、一過性の脳障害の後おこる視床の慢性炎症については、抗体治療により改善させられる可能性が示された。現在、アルツハイマー病治療を目指し、抗体の脳内移行を高める研究も進んでおり、外傷後の慢性炎症に悩む患者さんを助ける切る札になるのではと期待している。

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9月15日 ワクチン接種後に発症した脳静脈血栓症の解析 (8月6日 The Lancet オンライン掲載論文)

2021年9月15日

我が国のワクチン接種完了者はついに50%を突破し、今や米国を追い抜こうとしている。何千万という人が接種を受けると、様々な副反応が発生するのが当然で、それを正確に分析するのが医学の勤めだ。

我が国ではアデノウイルスベクターを用いるワクチンが使用されないのではと思っていたら、8月終わりぐらいから使用が始まったので、今日は英国の43施設から共同で8月6日、The Lancetにオンライン発表された、アストラゼネカワクチン接種後に起こった静脈血栓症の詳しい解析報告について、紹介することにした。タイトルは「Cerebral venous thrombosis after vaccination against COVID-19 in the UK: a multicentre cohort study (英国でcovid-19ワクチン接種後に見られた脳静脈血栓症:他施設コホート研究)」だ。

すでにアデノウイルスベクターを用いたcovid-19(ad-V)で、VITT(ワクチンによる免疫性血栓性血小板減少症)と呼ばれる特有の副反応が発生することを紹介し(https://aasj.jp/news/watch/15740)、早期に発見して濃縮免疫グロブリン投与などを行えば、治療可能であることを紹介した。

ただ、血栓性の病変が脳静脈に広がれば話は別で、命に関わる。もともと脳静脈に血栓が起こること自体まれで、血液の出口が詰まるため、急速な脳浮腫が発生する。動脈が詰まる脳梗塞と異なり、凝固異常症が背景に存在し、経口避妊薬の副反応として起こるケースは一般にもよく知られている。

この研究に参加した英国の施設では、今年の4月から約2ヶ月間に、ワクチン接種後、脳静脈血栓症で入院した99例の患者さんについて、VITTを併発している群70例と、併発していない群20例に分けて、臨床的に検討している。

  1. VITTを併発した前例はアストラゼネカAd-V接種群で、mRNAワクチンでは発生しない。一方、VITTを併発しない群では、mRNA接種後のケースも見られるが、もともと脳静脈血栓のリスク因子を持っている場合が多く、血栓はワクチンとは因果関係がないことが統計的に確認できる。
  2. VITT併発群では、ワクチン接種から血栓症発症まで7−12日経過しており、平均9日。
  3. VITT併発例では、死亡例、あるいは後遺症が残る例が、33/90と高く、他の原因による脳静脈血栓症と比べても、生命の危険を伴う重症副反応であることを示している。
  4. その意味で、ワクチン接種後1週間以降から発生する頭痛を見れば、VITT併発脳静脈血栓かどうかを早期に診断することが重要だが、検査値は患者さんごとに大きく振れており、血小板数が正常の半分以下、PF-4に対する抗体の存在、D-dimer上昇といった基準にこだわらず、何らかの凝固異常があればVITT可能性有りとして治療することが重要。
  5. VITT併発群では多くの患者さんで、脳静脈だけでなく、脳外静脈にも血栓が見られ、腹痛などを併発することが多い。
  6. 濃縮グロブリン投与とともに、ヘパリン以外の抗凝固剤の投与が治療としては有効で、外科的な脳圧除去術を施行した群は、後遺症発生が全例防がれた。

さらに詳しい内容については、是非論文を読んで欲しいと思うが、Ad-V接種後1週間以降1ヶ月以内で、頭痛、嘔吐を訴える患者さんは、VITT併発脳静脈血栓症を疑い、命に関わるので、CTを含む適切な検査と治療を行える施設に搬送し、外科的介入も含めた治療を行うことが重要であるというメッセージだ。

もちろんVITTの発生自体は極めてまれだが、我が国でもおそらく100万人以上の単位でアストラゼネカワクチンが使用されると想定されるので、常に対応を準備しておくことが医療側の義務で、間違っても見落とすことは許されない。

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