自閉症の科学53回 自閉症と母親の炎症性腸疾患(6月2日 Nature Medicine オンライン掲載論文)
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自閉症の科学53回 自閉症と母親の炎症性腸疾患(6月2日 Nature Medicine オンライン掲載論文)

2022年6月14日

だいぶ間が開いてしまったが、自閉症の科学として紹介したい論文が溜まってきたので、連続で紹介したいと思っている。

最初は、6月2日 Nature Medicine にオンライン掲載された、炎症性腸疾患(IBD)と自閉症の関係について調べた英国ブリストル大学からの論文だ。

多くの方は「IBDと自閉症?どんな関係があるの?」とその取り合わせを不思議に思われるのではと思う。ところが、両者の関係はこれまで何度も議論の的になっており、なんと捏造スキャンダルまで発生しているのだ。

1998年臨床のトップジャーナルThe Lancet に、麻疹ワクチン接種により、回腸の炎症性疾患と自閉症が合併して誘導されるとする論文が発表された。しかも記者会見まで行いこの論文が大々的に宣伝された結果、当時英国で麻疹ワクチン拒否がおこり、接種率が5割に低下、その結果多くの児童が麻疹にかかり、死者が出た。

これだけなら、リスクとベネフィット問題で終わるのだが、その後一人のジャーナリストの執念により、この論文が全くの捏造であることが明らかになり、12年を経てThe Lancetもようやく論文を取り下げることになる。

おそらく自閉症と炎症性腸疾患が簡単に結び付けられる要因の一つは、自閉症児に慢性の便秘や下痢が高頻度に見られること(https://aasj.jp/news/watch/6791)だが、これ以外にも統計的解析から、自閉症児は典型児より5割多くクローン病になりやすく、潰瘍性大腸炎に至ってはほぼ2倍なりやすいという報告が発表されている。

この原因については、自閉症に関わる遺伝子の中にIBD発症とリンケージする遺伝子があるとする考え方と、母親の持つIBD(当然子供も同じゲノムを受け継ぐが)が、妊娠期から授乳期にかけての子供の発達に影響を及して、独立に子供の自閉症発症を助けるという考えが提唱されてきた。ただ、どうしても調べる対象の数が少なく、はっきりとした結論を得るまでには至っていない。

これに対し、自閉症についての情報も含まれている、現在得られる最も大規模なデータベースを駆使してこの問題を解こうとしたのが、今日紹介する英国ブリストル大学からの論文で、6月2日Nature Medicine に掲載された(下図)。

この研究では自閉症の、1)自閉症の親がIBDと診断される頻度、2)IBDと自閉症と相関するゲノム多形のリンケージ、3)母親のIBD発症に相関する遺伝子多形と、子供の自閉症発症に関わる遺伝子多形の相関、などが調べられている。2)、3)は、要するにIBD と自閉症に関わる共通の遺伝子があるかについての検討と言っていいだろう。

スウェーデン人大規模家族調査、50万人UK バイオバンク、AVON大規模親子コホートなどのビッグデータをもとに、私も理解が難しいビッグデータ処理法を用いた研究なので、詳細は全てすっ飛ばして、結論だけをまとめると、

  • 親のIBD、特に母親がIBDと診断される場合、子供に自閉症が発症する率はオッズ比で1.32倍で、明らかな相関がある。
  • 一方、自閉症とIBDのリスク遺伝子が、リンケージや相関している可能性はほとんどない。

となる。すなわち、ゲノムから見た時IBDと自閉症は全く独立した状態だが、しかし母親のIBDは妊娠中、あるいは乳児期の幼児の脳発達に影響する可能性が高いという結論だ。

おそらくIBDに限らず、妊娠中の母親の炎症は胎児の脳発達に影響すると考えられるので、妊娠を希望する場合は、歯周病も含めできるだけ炎症の元を遮断する必要がある。

6月14日 アルツハイマー病誘導の引き金を止める(6月1日 Science Translational Medicine 掲載論文)

2022年6月14日

β アミロイドを除去する治療法の失敗を見て、アミロイド仮説は消え去ったと勘違いする人もいるようだが、遺伝変異やダウン症の研究から、多くのアルツハイマー病でも Aβ の蓄積がアルツハイマー病の引き金を引くことは間違いない。

ただこれはかなり病気の初期の話で、一旦引き金がひかれると神経細胞内でのTauの蓄積は自立的に進むので、Aβ を除去しても手遅れになる。従って、Aβ 仮説に基づく治療を進めるためには、引き金が引かれる初期段階を捉えて治療する必要がある。

この初期段階を捉える手掛かりとして注目されるのが、Aβ 蓄積が始まると神経の興奮が上昇すること、そして神経細胞自体は正常でもシナプスの密度が低下する可能性が、動物実験から示唆されている点だ。

今日紹介するイェール大学からの論文は、このグループが発見したメタボトロピックグルタミン酸受容体に対する化合物が、動物モデルのアルツハイマー病進行を止めるという発見の、細胞学的メカニズムを明らかにした論文で、シナプス密度の現象を食い止め、アルツハイマー病(AD)の引き金を止める可能性があると期待できる。タイトルは「Reversal of synapse loss in Alzheimer mouse models by targeting mGluR5 to prevent synaptic tagging by C1Q(アルツハイマー病マウスモデルでmGluR5を標的にすることで、シナプスに C1q が結合を止めることでシナプス喪失を抑制できる)」で、6月1日 Science Translational Medicine に掲載された。

2017年、このグループは mGluR5 に結合するが、アゴニストやアンタゴニストに見られる神経症状を全く起こさない silent modulator、BMS-984923 をブリストルマイヤー社のライブラリーから特定し、これがアルツハイマー病初期に起こるシナプス喪失を止める作用があることを Cell Reports に報告した(下図)

この研究はこの続きで、この化合物の作用機序を探っている。ネズミや猿を用いて、この化合物が経口摂取可能で、神経症状を誘導しない有望な化合物であることを示している(実際に臨床治験が始まっているので当然の結果だ)。

その上で、この薬剤の効果を調べるには脳のシナプス密度を調べることができる小胞体グリコプロテイン(SV2A)を標的と標的にしたトレーサーを用いた PET をバイオマーカーとして用いられること、すなわち AD モデルマウスにこの薬物を1ヶ月服用させると、シナプス密度を回復させられることを明らかにしている。

あとは、薬剤投与による遺伝子発現変化を single cell RNA seq で調べ、AD 進行に関わるとして知られる遺伝子を含む多くの遺伝子の発現を、特に神経細胞で正常化できること、さらにはシナプスを元に戻すことで、Tau のリン酸化を防げることも明らかにしている。

そして最後に、この薬剤がおそらく Aβ と mGluR5 との結合が、シナプスに保体成分 C1q が結合して穴が開き、局所的にシナプスが失われるプロセスを防ぐことを明らかにしている。

以上が結果で、mGluR5 modulator 化合物が AD 進行を抑えるという現象論が、しっかりとメカニズム研究で裏付けられた感じだ。

基本的には Aβ 除去療法と同じ時期を狙っているのだが、Aβ と細胞との相互作用を標的にしている点で、より効果は高いように感じる。しかも経口投与可能ということで、大きなヒットになるチャンスはある。

ただ、治療可能性だけでなく、AD の初期過程を詳しく調べる大きなツールができたことも重要だと思う。

カテゴリ:論文ウォッチ

6月13日 生活様式と子供の細菌叢の大規模解析(6月10日 Science 掲載論文)

2022年6月13日

大人になってから腸内細菌叢を大きく変化させることは簡単でないが、乳幼児期はもともと細菌叢が発達する時期なので、様々な介入が可能だと考えられ、研究が進められている。この介入可能性は、細菌叢の個人差として現れる。すなわち、細菌叢の個人差が大きいということは、それぞれの子供の置かれた生活環境で大きな変化が生まれることを示唆し、裏返せばそれだけ介入により変化しうることを示している。

その意味で、生活スタイルと子供の腸内細菌叢の発達を調べることはこの分野の重要課題だが、これに正攻法でチャレンジしたのが、今日紹介するスタンフォード大学からの論文で、6月10日号 Science に掲載された。タイトルは「Robust variation in infant gut microbiome assembly across a spectrum of lifestyles(様々な生活様式を超えてみられる子供の腸内細菌層の大きな多様性)」だ。

この研究ではデータベースに集まった1900人の細菌叢16Sメタアナリシスを解析して、個人間の多様性をそれぞれの国や部族ごとに調べると、工業化された米国やスウェーデンではその多様性が極めて大きい一方、アフリカの狩猟採取民では多様性が乏しいことをまず確認している。

面白いのはこの多様性が生まれる時期を調べると、工業化が進んだ国では10ヶ月前後で強く多様化する一方、Haza族のようなアフリカ狩猟採取民では、個人差がようやく30ヶ月かかって現れることを示している。

個人差は少ないが、細菌叢構成成分の多様性は Haza族の子供は高く、面白いのは、Haza族の子供から分離された細菌の実に24%が新しい種類であることを確認している。幼児期の細菌叢の病気や免疫に対する重要性を考えると、Haza族に存在する新しい細菌種の機能を調べる意義は大きい。

また、これまで工業化とともに喪失している細菌叢や、逆に獲得された細菌叢についても調べ、まず喪失している細菌は、動物の細菌叢と共通の細菌が多く含まれており、工業化諸国の子供の細菌叢には全く存在しないこと、また工業化とともに獲得された細菌叢は、大人だけに見られる細菌叢であることを示している。

いずれにせよ、長期間かけて生活スタイルごとの細菌叢が形作られていることがはっきりした。この点をさらに詳しく調べるため、今度は細菌叢の全ゲノム配列を決定し、細菌系統内の違いも詳しくわかるよう調べると、例えば母乳により育てられることと密接に関わるビフィズス菌も、生活スタイルにより維持される系統が全く異なっていることを明らかにしている。

そして、幼児発達初期に生活スタイルの差が現れるほとんどの細菌は、母親から幼児へと伝達されやすい細菌であること示し、各生活スタイルの核になる細菌叢が、母親から子供に伝達され続けていることを示している。とはいえ、Haza族では、母親が異なっても同じ環境で居住している場合、多くの細菌叢を共有しているのに、スウェーデンでは異なる家族間の共通性は低下しており、これが個人の多様性を生んでいることがわかる。

実際にはそれぞれの細菌について、詳しく解析しているのだが全て割愛した。要するに、母から子へ、核となる細菌種が伝達されること、そして幼児期の環境の多様性、離乳後の食べ物の多様性などで、細菌叢が形成されることを示している。結論はすでに指摘されてきた話で、特に新しいことはないが、ze全ゲノム解析を含めた大規模な解析で、おそらくこの細菌種の解析結果が宝の山だとおもう。特に野生と関わる細菌種を今後工業化した社会に導入できないかという意図が見える仕事だ。

カテゴリ:論文ウォッチ

6月12日 炎症による発熱を指令する神経回路(6月8日 Nature オンライン掲載論文)

2022年6月12日

 コロナ 禍のおかげで公共の場で体温を測るのが当たり前になった。幸いどこで測っても、この2年間発熱したことがないが、何もなければ私たちの体温は狭い範囲で維持できていることを実感する。

体温維持のメカニズムは解明が進んでおり、体温の上下を感じた視床下部の神経回路が、皮膚や筋肉、脂肪組織に指令を出し、汗、筋肉収縮、褐色脂肪組織刺激などを通じて、体温を調節している。これにより、外気温の変化に耐え、運動による熱の発散が行われ、体温を一定に保てている。

これに対し、なぜ感染症などの炎症で病的な発熱が起こるのかについてはよくわかっていないことが多かった。バクテリアやウイルスが増殖してそれが熱の発生源になることはほとんど考えられないので、炎症の誘導物質と、発熱調節神経回路の関係を解明する必要があった。

今日紹介するハーバード大学からの論文は、昨日のGLP-1による食欲抑制の研究と同じで、炎症感知から発熱までの神経回路を丹念に特定した研究で、6月8日Natureにオンライン掲載された。タイトルは「A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness(病気の際の発熱と食欲減退を調節する視索前野神経)」だ。

この研究でも、immediate early gene発現を元に興奮神経の特定、神経間結合の特定、光遺伝学的神経刺激、特定の細胞の除去、などの遺伝子改変マウスが駆使されているが、これらを利用する出発点は、炎症刺激を最初に感知して興奮する神経の道程になる。これまでの研究で、この機能を持つ神経が視索前野に存在することがわかっていたので、LPSや人工核酸のような発熱物質を投与したとき、視索前野で興奮する神経を、single cell RNAseqを用いて特定し、これがこれまで内部温度を感受する神経とは異なることを明らかにした。

そして、この神経が炎症の重要なメディエーター、CCL2ケモカイン、プロスタグランディン2(PGE)受容体、そしてIL-1β受容体を発現しており、それぞれの因子に反応して興奮することを突き止める。すなわち、炎症のメディエーターと神経回路がつながった。

あとは、この炎症反応性の細胞を起点に発熱や食欲調節回路を一歩づつ特定する実験が行われ、

  • 炎症反応性の視索前野細胞の興奮が異常な発熱を誘導するのに必要かつ十分。
  • 炎症反応細胞は脳の12領域に投射しており、炎症時の起こる様々な行動変化に関わる。
  • 発熱については、内側視床下部で熱を感知して体温発生を抑制する神経を抑制し、また褐色脂肪を刺激して発熱させる神経を活性化して、異常発熱を促すことを明らかにしている。
  • これと同時に、食欲低下誘導についても、食欲関連ペプチドAgRP神経回路を抑制、一方メラノコルチン発現神経回路を刺激して食欲を抑制することを示している。

以上が結果で、ハイライトは視索前野の炎症メディエーターと発熱や食欲に関わる神経回路を繋いでいる神経を明らかにしたことだろう。この神経を抑制すると、実際感染でも熱は出なくなる。

今後、異常発熱がコントロールできないときの薬剤の開発につながる可能性もあるが、発熱自体は私たちにとって病気と戦うための重要な手段なので、医療としてはこのバランスをうまく取ることが必要になる。

このような論文を読むと、また一つ勉強できた気になる。感謝

カテゴリ:論文ウォッチ

「RNAワールドから現生生物への一歩」についてのジャーナルクラブ開催。

2022年6月11日

6月28日午後6時から、5月19日論文ウォッチで紹介したドイツミュンヘン大学からの論文(https://aasj.jp/news/watch/19688)を中心に、無生物から生物誕生過程を議論するジャーナルクラブを開催します。直接参加したい方は、zoomアカウントを送りますので、AASJまでメールをお送りください。以下が紹介する論文です。その模様はYoutubeでもリアル配信します。是非ご覧ください。 Youtube: https://www.youtube.com/watch?v=1GcigztiRZE

カテゴリ:ワークショップ

6月11日 GLP-1 の食欲抑制効果のメカニズム(6月2日 Cell オンライン掲載論文)

2022年6月11日

昨日に続いて消化管ホルモン GLP-1 についての研究を紹介する。

糖尿病治療での経験と、昨年発表され、また昨日紹介した論文でも確認されたセマグルタイドによる肥満治療の治験研究を元に、投与しやすいリベルサスを用いた肥満治療が、自由診療で行われていることについて言及した。昨日の論文を読むと、GLP-1 作動性細胞刺激を肥満治療に用いても何の問題もないように思えるのだが、一つだけ懸念がある。

それは、治療では GLP-1 が全身に投与される点だ。GLP-1 は消化管ホルモンとして、小腸と胃とのコミュニケーションに関わるインクレチンとしてまず特定された。また、その半減期は時間単位なので、GLP-1 受容体を発現する脳神経細胞に直接作用しているとは考えられない。従って、もし脳細胞が投与された GLP-1 の直接の標的なら、非生理学的な状態を作っていることになり、長期的に見たとき予想もしなかった副作用につながる可能性はある。

今日紹介するマウントサイナイ Icahn 医科大学からの論文は、消化管で分泌される GLP-1 が脳に働く回路を詳しく調べた、大変面白いプロの研究で6月2日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「An inter-organ neural circuit for appetite suppression(臓器間の神経回路が食欲を抑制する)」だ。

結論的に言うと、消化管から分泌される GLP-1 で十分食欲を抑制する効果があることを、GLP-1 分泌細胞からスタートして、神経回路をつないで明らかにした。実験の詳細を読んでいて、爆発による障害で胃壁が皮膚につながった青年を対象に、空いた穴から消化の様子を観察したウイリアム・ボーモントを思い出した。

この研究では消化管の局所神経を操作するためのあらゆる方法が用いられている。まず、GLP-1 に反応して胃が膨満し食欲が低下するのは、全て回腸のL細胞が分泌する GLP-1 の作用であることを確認している。

次に、この GLP-1 シグナルが GLP-1 受容体を発現した、intestinofugal 腸管神経に働き、この興奮が腹腔神経節へシグナルを送り、これが Nos1 を発現する胃の交感神経に働いて、動きを抑制し、胃を膨満させることを突き止める。この回路を通して胃に伝わったシグナルは、次に迷走神経ではなく、胃の痛みを伝える脊髄後根を介する感覚神経を伝って、毛様体で固有感覚として処理され、視床下部、傍視床下核に伝えられ、この神経により胃が膨満し食欲を低下させることを明らかにしている。などと簡単に書いたが、それぞれの神経を光遺伝学的に、あるいはアデノ随伴ウイルスを用いた神経接合追跡法などを用いて、一つ一つ検証し、この回路だけで胃の膨満から、食欲低下までを誘導するのに十分であることを確かめている膨大な実験だ。

おそらくこの研究のハイライトは、回腸のL細胞由来の半減期の短い GLP-1 でこの回路を刺激できること、そして迷走神経ではなく、脊髄神経を通って胃の刺激が脳に伝わり、胃を膨満させて食欲が落ちることを示し、これまで指摘されていた脳の GLP-1 受容体陽性細胞は通常ではほとんどこの反応に参加しないことを明らかにしたことだろう。

以上が結果で、まさにプロの重要な論文だと思う。もしこの研究が正しいとすると、GLP-1 受容体陽性細胞を非生理学的に刺激し続けた時、何が起こるのかよく調べて、GLP-1b作動神経活性化の長期効果や副作用をはっきりさせることが、この薬剤を肥満治療に使うための重要な条件であるように思う。

カテゴリ:論文ウォッチ

6月10日 肥満にはダイエットより薬剤で(6月4日 The New England Journal of Medicine オンライン掲載論文)

2022年6月10日

これまで多くの肥満を防ぐと称する薬剤や食品が巷に出回ってきた。科学的な根拠がある薬剤だけでも、レプチンからドーパミン拮抗剤までトライされてきたが、数多くの薬剤が試されたが、副作用などの問題で全て失敗に終わっている。結局肥満に対してはダイエットの努力しか王道はないと思われていたところに、それまで糖尿病の治療に用いられて大きな効果を示していた消化管ホルモンGLP-1 の半減期を延ばしたセマグルタイドが、初期の消化器症状を除くとたいした副作用もなく、肥満解消を実現したという報告が the New England Journal of Medicine (Vol 384, 989, 2021) に発表された。

これに刺激され、経口薬の rybelsus や GIP/GLP の療法の作用を持つ tirzepatide など、糖尿病ではなく肥満に対する薬剤として治験が始まっていた。今日紹介するイエール大学とイーライリリーを中心にした国際チームによる論文は GIP/GLP 両作用が確認された tirzepatide を1週間1回皮下注射の効果を調べた、2000人規模の無作為化偽薬試験で、「肥満は薬剤で」という時代を予感させる臨床研究だ。タイトルは「Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity(週1回の tirzepatide 注射による肥満治療)」で、6月4日 The New England Journal of Medicine にオンライン掲載された。

1研究は、大規模という意味では大変だが、内容は単純で、2539人の平均体重104.8Kg, 平均 BMI 38.0という肥満の男女を無作為化して4群に分け、週1回それぞれ5、10、15mg tirzepatideあるいは偽薬の皮下注射を受け、72週まで観察して体重への効果を調べるだけだ。

結果はセマグルタイドの注射と同じで、体重は60週ぐらいまで下がり続け、72週で、なんと5mgで16%、15mgでは22.5%低下している。また、ほぼ全ての人で10%程度の体重減少が達成できている。

すなわち、100kgの人が80kgになる。単純比較は出来ないが、セマグルタイドを用いた最初の治験では16%だったので、効果は劣らず、少しぐらいは高いかもしれない。

その結果代謝改善も著しく、空腹時インシュリン量では42%の現象、血中脂肪やコレステロールも2割を超えて低下、体脂肪も大きく減少するといういいことづくめの結果だ。

結果は以上で、2021年のテキサス、サウスウェスタン大学とノボノルディスクによるセマグルタイドの論文とほとんど同じ結論だ。裏返せば、GLP-1 受容体作動薬は安全な肥満治療薬として使えることが確認されたと言える。

ただ、今後 GLP-1 受容体作動薬が大きな議論の的になっていくように感じる。私は代謝の専門家ではないが、肥満の人ならこの薬剤を服用するという選択に反対する理由をほとんど見つけられない。とすると、ついに痩せる努力が薬剤で置き換わる時代が来たことを意味する。

実際、GLP-1 で検索すると、肥満の自由診療と銘打って、服用しやすいノボノルディスクのリベルサスを処方するオンライン診療の宣伝が溢れており、結構、名の通った企業も参入している。すなわち、様々な健康企業がこのトレンドをいち早く先取りしていることになる。そして今日紹介したように、製薬企業もその方向に狙いを定めているように思える。

これに対して、ノボノルディスクは、2型糖尿病以外に認可されていないこと、副作用もあるので責任をとれないことなどを述べた注意広告を出しているが、2型糖尿病への使用の歴史から考えて、このトレンドを抑えることはもう難しいように感じる。

カテゴリ:論文ウォッチ

6月9日 Parkin は NLRP3 分解を促し、ドーパミン神経細胞の細胞死を防いでいる(6月1日 Neuron オンライン掲載論文)

2022年6月9日

パーキンソン病を誘導する遺伝子変異の中では、Parkin と Pink についての研究が最も進んでいる。Parkin は蛋白分解する分子をユビキチン化するユビキチンリガーゼで、Pinkキナーゼにより活性化された Paris をユビキチン化、分解に関わる。これが変異でうまくいかないと、Paris が蓄積し、ミトコンドリアの増殖が低下、細胞ストレスにより神経細胞死が起こるというのがシナリオの基本になっている(https://aasj.jp/news/watch/6449)。

一方、最終的な神経細胞死には炎症のメカニズム、特にインフラマゾーム形成が関わっている可能性も指摘されてきた。

今日紹介するジョンズホプキンス大学からの論文は、Parkin がインフラマゾーム構成成分の NLRP3 を分解して炎症を抑えており、この経路が変異で阻害されると、NLRP3 活性化、カスパーゼ活性化の経路が動いて神経細胞死が誘導されることを明らかにした研究で、6月1日 Neuron にオンライン掲載された。タイトルは「Neuronal NLRP3 is a parkin substrate that drives neurodegeneration in Parkinson’s disease(神経細胞の NLRP3 はパーキンの基質でパーキンソン病の神経細胞死の原動力になっている)」だ。

この研究では最初から NLRP3 が合成、活性化されることが、神経細胞死の元にあると決めて研究が行われている。例えばマクロファージでインフラマゾームが形成されるためには、炎症物質による NFkB を介する刺激により NLRP3 が合成され、これが様々な刺激で複合体を形成する必要がある。

この研究のハイライトは、ドーパミン神経で Parkin をノックアウトすると、それだけで、すぐに NLRP3 が蓄積を始め、集合してインフラマゾームを形成し、カスパーゼ活性化による細胞死が起こることを発見したことだ。

そして、Parkin は直接 NLRP3 と結合してユビキチン化し、分解することで、炎症物質により NLRP3 の合成が上昇しなくても、Parkin の機能が低下することで、自動的に NLRP3 が蓄積しやすくなっていることを明らかにした。

ただ、NLRP3 が合成されるだけでは、インフラマゾーム形成は起こらない。これについては、Parkin の重要な標的 Paris が分解されずに蓄積することで、ミトコンドリアへのストレスが高まり、これが NLRP3 の集合を誘導していることを示している。

以上、Parkin 機能が低下するだけで、NLRP3 レベルの上昇とその活性化によるインフラマゾーム形成の二つの過程にスイッチが入ることを示し、これまで研究されてきた Pink/Paris/Parkin 経路がインフラマゾームと見事につながった。

最後に、αシヌクレインの蓄積による一般的パーキンソン病でこの経路が働いているか検討し、シヌクレイン蓄積により Parkin 活性が低下することを示し、同じインフラマゾーム、細胞死の過程が通常のパーキンソン病でも働いていることを示している。そして、インフラマゾームやカスパーゼが治療対象になることもマウスモデルで明らかにしている。

以上が結果で、言われてみれば納得の話で、何故今までわからなかったのかが不思議なぐらいの話だ。ただ、Parkin とインフラマゾームがつながることで、新しい治療標的が見つかったことは大きい。また、パーキンソン病では他の炎症要因も高まっているとする研究が多く存在するので、それら全体を統合的に考える意味でも、重要な話だと思う。

カテゴリ:論文ウォッチ

6月8日 恐竜の代謝測定から恒温動物の進化を解明する(5月25日 Nature オンライン掲載論文)

2022年6月8日

以前ロンドンの自然博物館に行ったとき、恐竜は消化管で食べ物を発酵させて熱を発生するという展示を見たことがあるが、熱の発生源はともかく、かってのは虫類には自分で熱を生成して体温を維持する恒温動物( endothermy と呼ぶ)が存在したと推定されている。これは、現存の変温動物と比べたとき、骨の成長速度や、アイソトープを用いた測定法で、代謝率の測定が可能になったためで、ティラノザウルスも恒温動物に分類されている。

今日紹介するイエール大学からの論文は、ミトコンドリアの代謝活性と比例する advanced lipoxygenation endo-products (ALE) をラマン分光計で計測することで、化石であっても生存時の代謝状態を推定でき、恒温動物か変温動物かを判定できることをしました研究で、5月25日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Fossil biomolecules reveal an avian metabolism in the ancestral dinosaur(化石の生体分子により鳥の代謝が古代の恐竜に存在していたことがわかる)」だ。

元々、ALE はミトコンドリアの代謝が高まることで生まれる活性酸素によりタンパク質の lipoxygenation により形成され、臨床的にも利用されているが、このうち骨を形成するコラーゲンなどの細胞外マトリックスは、ALE として何億年も安定に維持されるらしい。このうち、化石生成過程で変化した ALE と元の ALE の比を計算すると、その動物の代謝程度が推定できる。

実際、現存の動物で調べると、ALE から計算される代謝率は、鳥類や哺乳動物では高値を示すが、変温動物では身体のサイズの関わらず低値でとどまる。この方法を様々な年代の骨に応用し、

  1. ALE をラマン分析する方法で、化石でも代謝率を推定することが可能で、得られる代謝率は身体の大きさと比例する。
  2. 続生(化石生成過程の変化)過程を受けない ALE の量から、代謝の高かった動物と、比較的低かった動物に分けることが出来る。
  3. この方法で、現在知られている鳥類や哺乳類の系統樹に、恒温性を当てはめると、両者は別々に独立して発生し、鳥類の祖先では2億5千万年前の恐竜に現れているが、哺乳動物では1億8千年前の哺乳動物発生とともに恒温性が発生している。
  4. これ以外でも、オオトカゲの進化のように、全く新しく変温動物が恒温動物に変化した例も存在することから、恒温性は進化の過程で独立して何度も現れていると考えられる。

以上が結果で、こんなことが出来るのかと驚くとともに、一つ物知りになったと楽しんで読んだ。

カテゴリ:論文ウォッチ

6月7日 造血抑制なしの負担の少ない骨髄移植法開発(6月23日号 Cell 掲載予定論文)

2022年6月7日

骨髄幹細胞移植治療の大変さが一般の人にも知られるようになったのは、水泳の池江さんの白血病闘病が広くマスメディアで伝えらたことが寄与している。このとき、場合によっては放射線を含む骨髄アブレーションが行われるが、これが患者さんにとって本当に大変で、無菌室での生活を余儀なくされるのも、これによりホストの白血球が消失してしまうからだ。このような厳しいアブレーションが行われるのは、白血病治療なので異常細胞を徹底的に殺すという目的も当然存在するが、ホストの血液幹細胞を徹底的に除去して、造血を支持するニッチを空け、移植したドナー造血幹細胞ができるだけ多くホストの骨髄を占有するという目的もある。

事実、自分の骨髄細胞を何もしないで自分にもう一度注射しても、骨髄で造血するチャンスはほとんどない。と言うのも、造血支持ニッチがすでに占有されており、外から注射した造血幹細胞は入り込むことが出来ない。

現在、遺伝子治療が進展し、遺伝的な免疫不全や貧血などを、遺伝子改変した自己幹細胞の移植治療が始まっているが、ほとんどの場合遺伝子改変した細胞が骨髄を占有できるよう、骨髄ニッチを空けるため、薬剤によるアブレーションが行われる。そして、当然これが患者さんへの大きな負担になる。

今日紹介するイタリア・ミラノにある遺伝子治療研究所からの論文は、造血抑制なしに、骨髄ニッチを空けて移植細胞が骨髄に居つける方法についての研究で6月23日号 Cell に掲載予定だ。タイトルは「Mobilization-based chemotherapy-free engraftment of gene-edited human hematopoietic stem cells(化学療法なしに幹細胞をニッチから離れさせることで遺伝子編集したヒト造血幹細胞移植が可能になる)」だ。

現在、造血幹細胞を骨髄から取り出すのではなく、様々な処理をして造血幹細胞を末梢血に遊離させ、これを移植する方法も多く行われている、この「様々」な処理とは、造血幹細胞を刺激し骨髄ニッチから遊離させる方法で、G-CSF とともに骨髄ニッチと幹細胞の相互作用の柱になる CXCR4 を阻害剤が用いられ、幹細胞 mobilization と呼ばれている。

この研究は、この方法でニッチが空くなら、これを化学療法によるアブレーションに代え、より負担のない骨髄移植を可能にすることを目的にしている。このアイデア自身は他のグループも考えたと思うが、骨髄抑制と異なり、ニッチを離れた幹細胞は末梢を循環しているため、よほど多くの幹細胞を移植しないと、元の幹細胞に置き換わる可能性は少ないと考えれててきた。

この研究のハイライトは、思い込みを排して、様々な mobilization 処理を行った後、同種幹細胞を移植する実験を行い、G-CSF に CXCR4阻害剤を組み合わせることで、なんと移植した幹細胞がかなりの効率で造血を始めることを確認した。

よく考えると不思議なのだが、mobilization 後末梢に遊離される幹細胞の CXCR4 発現が低下していることを発見し、これが CXCR4 発現が高い幹細胞が、ニッチの競争に勝てるメカニズムであることを突き止めた。

そこでさらに移植効率を高める目的で、mRNA法を用いて移植前に CXCR4 を幹細胞に発現させる実験を行い、この臨床でも利用しやすい方法によりドナー幹細胞の占有率を高めることが出来ることを示している。

以上がこの研究のハイライトで、誰もが無理と諦めていた mobilization による移植法を検討しなおし、さらにより効率の高い方法へと進化させた。

後は、ヒトの造血を再構成したマウスモデルで、遺伝子導入や、さらにはクリスパーを用いた遺伝子編集により改変された自己幹細胞を、mobilization 後に移植し、病気を治すことが可能かを調べる、proof of concept のモデル実験を行い、十分可能であることを示している。

全て前臨床段階だが、これまでの骨髄移植の経験からも、臨床応用は十分可能である用に思う。これにより、骨髄細胞を標的とした遺伝子治療に関しては、アブレーションではなく mobilization を用いることで、患者さんの負担はずいぶん減ると思う。さらに、ワクチンで広く使われる RNA法を用いて、一過性に様々な遺伝子を発現させることで、占有率をさらに上げることも可能だと思う。

研究の成功は先入観を排することであることを示すいい例だと思う。

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