チェックポイント治療やCAR-Tの登場で、それまで行われていた様々な免疫治療はエビデンスがない治療法として退けられる傾向にある。しかし、今もCAR-Tの利用ができない多くのガンが存在し、またチェックポイント治療はすでにガンに対する免疫が成立していることが条件になると、やはりガンで自分のT細胞を免疫する方法はこれからも開発を続けていく必要がある。

この時ガン抗原として何を使うかが重要な問題になる。理想的な方法として、ガンのエクソーム解析から突然変異を特定し、それをネオ抗原ペプチドとして用いる方法がある。すでにサービスも提供されているようだが、解析からペプチド作成までの時間を考えると、対象は限られる。

これに対して、ガンが発現している正常細胞では、ほとんど発現が見られない様々なガン抗原を利用することが可能だが、キラー細胞が認識するクラス１MHCに使うためにはあらかじめペプチドにしてロードする必要があった。しかしどのペプチドがガン抗原として使えるのかは組織抗原がそれぞれ異なっており、決めるのは難しい。

今日紹介する米国ベイラー大学からの論文は４種類のガン抗原から生成されることが予想される何十種類ものペプチドをあらかじめ作成してそれを抗原に末梢血を刺激し、T細胞を増殖させ、それを末期の骨髄腫患者さんに投与した臨床研究で７月２９日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「The safety and clinical effects of administering a multiantigen-targeted T cell therapy to patients with multiple myeloma (複数のガン抗原に対するT細胞による骨髄腫治療の安全性と効果)」だ。

すでに新型コロナウイルスに対する反応性T細胞をMHCに関わらず検出するための方法として、理論的にウイルスタンパク質から生成される何百種類のペプチド抗原を使う方法を紹介したが、この研究ではまさにこの方法の一種コンパクト版を使っていると考えていい。

骨髄腫で特異的に発現していることが知られている４種類のガン特異的分子それぞれに対する２０merペプチドを用意し、患者さんの末梢血から調整した樹状細胞にロード、これを抗原として、やはり末梢血から調整したT細胞を刺激、様々な増殖因子を加えて反応するT細胞を増殖させる。これを、患者さんに投与して、安全性と効果を調べている。

今回治療の対象になったのは、これまでの治療で再発した骨髄腫の患者さん２１人で、半分は他の治療薬に加えるアジュバント治療として、残りは使える薬がないことから、T細胞治療単独で経過を見ている。この研究では治療法を検証するために、遺伝子解析やscRNAseqなどのハイテク解析が行われた意欲的な臨床研究だ。

結果だが、

• この方法で全ての患者さんから増殖するT細胞集団を調整することができ、遺伝子解析から、平均で４０００種類のT細胞クローンから構成されており、ペプチドをロードしたガン細胞のキラー活性も存在することを示している。すなわち、この方法でT治療用のT細胞を増殖させることができる。
• ２〜８回に分けて細胞を投与しているが、CAR-Tとは異なりほとんど自己免疫症状は起こらない。一人強い貧血になっているが、治療を止めることなく回復している。
• アジュバント治療として行ったグループでは、９例全員が完全寛解し、２例を除いて、最長で４０ヶ月近く再発が見られていない。続けている薬剤の効果も当然考える必要があるが、これまでの経験から考えると間違いなくT細胞の効果がある。
• 一方単独で治療した群では、１例を除いてほとんどで再発が見られている。それでも平均２２ヶ月間進行を止めることができた。
• 複数の抗原を用いているので、ガン抗原が失われて効果がなくなるより、T細胞の方でチェックポイントが働いたり、共シグナル低下によりガンの抵抗性が上がる。

他にも、かなり詳しいデータが集められているが割愛する。結論としては、ペプチドミックスを用いれば、ガン特異的T細胞を、遺伝子操作なしに調製して治療に使えるということで、

• 末梢血をそのまま用いることができる。
• ペプチドミックスはガンに合わせてあらかじめ用意しておけばいい。
• これまで免疫治療を行ってきたクリニックでも実施可能。
• 将来ペプチドの相性についても、MHCに合わせて選ぶことも可能。

など、新しい免疫治療として発展できるのではと期待する。