昨日紹介したように、個人用ガンワクチンが実現しようとしている現在、キラー細胞が抗原刺激を受けたあと、ホメオスターシスとして働くチェックポイントシグナルにより、T 細胞が疲弊するまでの過程を詳しく理解して、PD1 抗体を用いたチェックポイント治療を１００発１００中にしていくことが重要になる。そのための多くの努力が現在進行中で、このHPでも紹介しているが、今日紹介するメルボルン大学からの論文は、Myb と呼ばれる転写因子が、この過程の中核的調節因子として働いていることを示した点で、重要な研究だと思う。タイトルは「MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition（Mybはチェックポイント阻害によるT細胞疲弊と反応を指揮している）」で、８月１７日 Nature にオンライン掲載された。

抗原に対してキラー細胞が反応すると、PD1 を発現し、これが刺激されることで T 細胞の活性が低下、免疫反応が一方的に上がらないようにしている。ただ、ガン治療に関しては、できるだけ多くのキラー細胞を動員したいので、フィードバックを抑えるため、PD1 や PDL1 に対する抗体でフィードバックを阻害する。

研究では、この過程をより詳しく解析するため、ウイルスの慢性感染というセッティングで動員されるCD8キラー細胞について、single cell RNA seq を用いて詳しく解析し、抗原刺激を受けて PD1 が発現した細胞は、CD62L（l-セレクチン）陽性段階、CD62L 陰性段階、を経て最終的な疲弊型細胞 Tex に分化することを突き止める。

細胞移植の実験から、CD62L は抗原刺激を受けて増殖し、キラー細胞をリクルートする幹細胞に相当し、そこから PD1 シグナルを受けて CD61L 陰性細胞、そして Tex へと分化することを突き止める。

次に幹細胞型 CD62L 陽性細胞の遺伝子発現から、この集団だけに、血液幹細胞の自己再生にも重要な機能を持つ Myb が発現していることを発見する。

そこで、T 細胞で Myb が欠損するマウスを作成し、このマウスにウイルス感染させて調べると、慢性炎症が亢進し、PD1 に関わらず T 細胞が疲弊できないことを発見する。

一方、ウイルス感染による抗原刺激の CD62L 陽性段階から Tex までの分化過程を調べると、Myb が機能しないと、CD62L 陽性幹細胞の分化は抑制される。一見、相反する結果に見えるが、PD1 陽性細胞は存在し、CD62L 陰性段階から Tex 段階で Myb がないことで大きな遺伝子発現の再編成が起こってしまい、その結果 Tex 段階に見えても、キラー活性がそのまま残り、免疫反応がオーバーシュートすることが明らかになた。

まとめると、Myb は抗原刺激により生成する幹細胞型 CD62L 陽性細胞の分化を調節し、この細胞が抗原に反応して自己再生してキラー活性を維持するとともに、PD1 に反応して機能が抑制されるのも抑える、２つの機能を持つことがわかった。

機能が複雑で、少し理解しにくいかもしれないが、この論文のおかげで抗原刺激から Tex までの過程をかなり明瞭に理解することが出来た。

現在 CD62L は、チェックポイント治療の効果予測に使われているが、このメカニズムが明らかになった。さらに、組織中のリンパ球をキラー細胞として利用するときも、CD62L 陽性細胞を純化することで、より高い効果が示されることもわかる。

また、CART 治療でも、Myb のレベルがコントロールできると、現在の治療効果をさらに高められる可能性も出てきた。以上、いろいろ勉強になる論文だった。