我が国でも認知症の半分以上はアルツハイマー病によるが、次いで多いのが虚血性脳血管障害を原因とする血管性認知症で、特徴的なのは白質、即ち神経細胞の軸索が中心の異常が見られる。血管性痴呆に関しては、虚血が起これば仕方ないだろうと諦めてしまうのか、進行を遅らせるための治療開発も進んでいない。

これに対して今日紹介するUCLAからの論文は、マウスの血管性認知障害モデルを作成し、この病理や分子病態を詳しく解析することで、血管性認知障害の治療標的を見つけようと試みた研究で、６月３０日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Deconstructing the intercellular interactome in vascular dementia with focal ischemia for therapeutic applications（局所性虚血による血管性認知症の細胞間相互作用分析を通して治療法を開発する）」だ。

まずマウス頭蓋内に、血管収縮性の化合物 (L-NIO) を投与すると、進行性の認知障害が発生し、記憶力や好奇心の喪失とともに、運動野障害による運動機能低下を誘導できることを明らかにしている。病理学的に調べると、人間の血管性認知障害の特徴をすべて備えており、神経細胞数は維持されていても、反応性が低下している。基本は白質障害なので、要するに領域間の神経連絡が低下していることがわかる。

このように比較的単純な方法で血管性認知症のモデルができたので、虚血によって起こってくる様々なプロセスを明らかにすることで、進行を遅らせられるのではと期待し、細胞ごとの遺伝子発現を中心に詳しく解析している。基本的には全ての細胞成分で遺伝子発現の変化が起こり、虚血で起こる病理にも複雑な背景があることがわかる。調べられた結果をザクッとまとめてしまうと、ほとんどの細胞が老化の方向へ引っ張られると結論できる。

では、細胞全体が老化方向へと引っ張られていく変化を抑える方法はあるのか？このグループは介入可能な過程として、タイトルにある細胞間相互作用に関わる分子に注目し、この大きなトレンドに影響を及ぼすリガンドと受容体を、細胞ごとの遺伝子発現データから解析している。

この解析から見つかってきたのが、血管新生を誘導することが知られている Serpine2 とその受容体 Lrp1 と、細胞表面に存在ししてATPを分解する酵素CD39と、ATPを分解されてできるアデノシンに対する受容体シグナルだ。

Serpine2 はミクログリアやアストロサイトで発現しており、受容体の Lrp1 はオリゴデンドロサイトで発現している。そして、障害を受けた白質でオリゴデンドロサイトがミエリンを形成するのを促進していることがわかった。実際、片方の染色体で Serpine2 が欠損すると、認知症が起こりやすい。従って、将来白質障害を Serpine2 投与、あるいは Lrp1 のアゴニストを使って遅らせる可能性がある。

もう一つのCD39-A3ARシグナル経路は、A3ARのアゴニストで介入が可能で、血管性認知症を誘導したあとA3ARのアゴニスト piclidenoson を投与すると、障害部位が減少し、記憶テストを回復できることを示している。

以上が結果で、血管性認知症は虚血の元を治せないので治療を諦めるしかないと考える一般風潮に、モデル系ではあっても見事に反論した研究で、今後の研究に期待したい。