ガンマーカーとして利用されている多くの抗原が糖鎖抗原であることはよく知られた事実だ。しかし、多くの糖鎖ガンマーカーはガンで急速に上昇するとは言え完全にガン特異的とは言えず、これをガン免疫抗原として利用するというアイデアはこれまで成功していない。

これに対して今日紹介するカリフォルニア大学アーバイン校からの論文は、糖鎖に結合するレクチンとT細胞受容体CD3に対する抗体を合体させたキメラ抗体を用いると、ひょっとしたら多くのガンに効果が見られる免疫治療が開発できる可能性を示した研究で、9月25日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Safe immunosuppression-resistant pan-cancer immunotherapeutics by velcro-like density-dependent targeting of tumor-associated carbohydrate antigens（免疫抑制に抵抗性があり安全なガン横断的免疫治療が腫瘍表面にベルクロのような高い密度で存在する腫瘍糖鎖により可能になる）」だ。

腫瘍を電子顕微鏡で見るとNグリカンやOグリカンがあたかもベルクロのようにびっしりと発現され接着を維持している。これを見ると、少々特異性の問題はあっても腫瘍免疫に利用できるのではと思う。そこで濃度の調節しやすいレクチン/抗CD3キメラ抗体 (GlyTR1) を用いて、レクチンでまずガンに結合し、その細胞へT細胞をリクルートしてT細胞のキラー活性や炎症反応を誘導する方法に絞って開発している。

まず取り上げたレクチンは、昔の免疫学者なら皆知っているフィトヘムグルチニン (PHA) で、そのうちの一つL-PHAだ。なぜフィトヘムグルチニンというかというと、白血球を凝集させるからで、これによりT細胞の増殖を誘導でき、昔は刺激に使っていたことがある。即ち白血球などにも発現しているのにこれを使おうとしたのは驚きだが、凝集してしまったGlyTR1を除くことで、PHAでT細胞に結合して凝集させる心配なくGlyTR1を使えることを確認している。その上で、いくつかのガンでGlyTR1とCD8を一緒に混ぜると、ガンに対するキラー活性が得られることを示している。

もう一つ取り上げたレクチンは我々の遺伝子にコードされているCD301で、これを使うことで外来抗原への免疫の心配はなくなる。ただ、遺伝子発現が簡単ではなく、様々な遺伝子操作を加えてようやくCD3014分子とCD3抗体が繋がったGlyTR2を完成させている。そして赤血球など予想される結合がほとんど無視できることを確認して、CD8T細胞と共培養することでトリプルネガティブ乳ガンなどをガン特異的に抑制できることを示している。

あとは使えるガンのレパートリーを調べ、基本的にはGlyTR1の方がGlyTR2より活性が強いこと、しかしどちらもトリプルネガティブ乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、大腸ガン、非小細胞性肺ガン、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、そしてT細胞性白血病の全てに活性があることを明らかにしている。

次に、免疫系をヒト化したマウスに腫瘍を移植、生体内でこの方法でガンを抑制できるか膵臓ガンとトリプルネガティブ乳ガンで調べ、強い抑制効果を示すことを明らかにしている。

最後に取り出した腫瘍をCD8T細胞とゲル内に埋め込む方法を開発し、ユーイング腫瘍の転移巣から腫瘍塊を取り出し、GlyTR1とCD8T細胞と一緒に培養することで腫瘍が完全に消失することを確認している。

ただマウスを用いる実験系では最終的な安全性は証明できない。従って、今後人間での安全性をしらべる必要性があるが、PHAはチェックポイント阻害薬として人間に使われた経験もあり、うまくドーズを選べば臨床に応用できるのではと締めくくっている。

誰もが難しいと思っていたことを、最適の方法を用いてここまでやり遂げたことが重要で、個人的にも十分可能性はあると思っている。