哺乳動物は元々夜行性だったと言われている。と言うのも恐竜の支配する地球上では捕食者から隠れて行動することが重要で、太陽による熱が行動に必要な恐竜の活動しない夜が最も安全な行動時間だった。幸い恐竜が絶滅し哺乳動物の天下になると、昼に行動する危険性が減る。我々霊長類とマウスなどの齧歯類は約7000万年前、即ち恐竜絶滅直後に始まったと言われているが、齧歯類のほとんどはそのまま夜行性を維持し、一方で霊長類への進化では昼行性が獲得される。

地球上の昼夜の変化に合わせて進化した概日周期は、細胞全体のアクティビティーがグルーバルに変化する多くの分子が同調した変化だが、これが昼行性に変わった進化のメカニズムを探ろうとした研究が英国MRC分子細胞学研究所から2月26日号の Science に発表された。タイトルは「哺乳動物の昼行性夜行性スイッチの細胞学的基盤」だ。

個体レベルの概日周期は細胞レベルの概日周期を調節できる。例えば季節による日照時間に合わせた調節などは最もよく知られている。ただ、温度変化は概日周期には影響が少ないとされてきた。この研究では、細胞を温度の周期にさらしたとき、周期をずらすことができるかを、昼行性の人間の細胞と夜行性のマウスの細胞で調べている。期待通り温度のサイクルも概日周期を変化させられることはわかったが、変化の仕方が両者で全く違うことがわかった。即ち、昼行性の細胞は温度サイクルによる調整が起こるが、昼行性の細胞の変化は少なく、しかも時間が進む方向で調整される。一方、夜行性の細胞は時間が遅れる方向に大きく変化する。

リズムは逆さまでも、概日周期は同じPER2の発現量を変化させるフィードバックループを利用しているので、下流の遺伝子が同じならこのような違いは起こるはずがない。即ち、昼行性が進化する中で下流の遺伝子も、特に外界の温度変化に関わらず概日周期を刻めるように進化したと考えられる。

そこで温度や細胞内の浸透圧などを感知して細胞の代謝を変化させるハブ遺伝子mTORとWNK1遺伝子に絞って、昼行性細胞が温度変化に耐性になった原因を調べていくと、昼行性の細胞と、夜行性の細胞で、リン酸化による調節様態がかなり異なっていることを発見する。すなわち、昼行性と夜行性細胞の温度感受性の差は、mTORの温度による活性の差を反映する可能性がある。そこで、夜行性の細胞と昼行性の細胞にmTOR阻害剤を加える実験を行うと、昼行性の細胞の概日周期は耐性を示すが、夜行性の動物はフェーズが遅れて、昼行性のパターンへと変わる事がわかった。即ち、進化的に古い夜行性の概日周期は、mTOR変化に影響されるが、昼行性への変化の過程で、温度や浸透圧の差に影響を受けない様に進化したことがわかる。事実、mTORとともに細胞内の代謝のバランスを維持する重要な分子、WNK1やRRAGB遺伝子は、他の分子と比べて進化の速度が速いことも確認している。

最後に、ではmTORの活性を変化させることでマウスを夜行性から昼行性へと変化させられるか？　mTOR阻害剤を用いた実験から、完全ではないがかなり昼行性に変えることが可能である事を示している。また、阻害剤だけでなくmTORの活性を変化させる食制限や、メチオニン摂取の抑制を行い行動を調べると、完全ではないが少し昼行性に変化することを観察している。

結果は以上で、低い温度で活動する夜行性の哺乳動物が、昼行性へと概日周期を変化させるためには、細胞内代謝調節に最も重要なmTOR-WNK1ループに関わる遺伝子群の変化が重要だったことを示す面白い論文だと思う。おそらくそのおかげで、人間のような昼行性動物は様々な環境で概日周期を維持するメカニズムを獲得し、地球の昼を支配するようになった。