パーキンソン病 (PD) のほとんどは孤発性で、シヌクレインが細胞内で異常凝集することで細胞が傷害される結果、ドーパミンの分泌が低下して起こる。ただ、明確な遺伝子変異により起こるPDも知られている。よく知られているのは Parkin 及び Pink で、傷害されたミトコンドリアを除去するマイトファジーに関わる。これらの遺伝子が欠損すると、傷ついたミトコンドリアが蓄積して、細胞死に陥る。同じように、細胞のゴミを処理するリソゾーム活性が低下することもPDの原因になることが知られており、その典型が遺伝的PDの中でも最も多いLRRK2遺伝子変異によるPDだ。もちろんプライマリーの異常はシヌクレインの蓄積だが、このストレス処理の異常は、PDの発症を早める。

Parkin や Pink 変異は機能が低下する変異だが、LRRK2 は変異によりそのキナーゼとしての機能が異常に高まることで、リソゾームによるミトコンドリアの除去を抑えることが知られている。重要なのは、LRRK2遺伝子変異がないPDでも脳脊髄液中の LRRK2 のキナーゼ活性が上昇している点で、このことからLRRK2遺伝子を抑えることでPDを治療するアイデアが生まれ、Biogen と Dinali により開発された阻害剤が現在第三相試験に進んでいる。

今日紹介する論文は、阻害剤を開発した Biogen が、今度は髄膜注射の必要な LRRK2 に対する anti-sense RNA (ASR) 治療の第１相試験結果で、第３相まで進んでいる同じ会社が異なるモダリティーの治療を行っているのかと驚いた。タイトルは「LRRK2-targeting antisense oligonucleotide in Parkinson’s disease: a phase 1 randomized controlled trial（LRRK2を標的とするアンチセンスオリゴヌクレチドによるパーキンソン病治療：第一相無作為化対照治験）」だ。

研究では対照群にも髄腔注射を行っており、PD患者さんを無作為化した後、0-150mgまで7段階に分けて様々な容量のASRを12週まで4回注射して、体内動態、副作用を中心に、最終的には運動機能への効果を見ている。

結論としては、髄腔注射で脳全体に広がり、注射後末梢血にも多く出てくる。ただ、どこかの器官にトラップされるということはない。

次に、脳脊髄液中の LRRK2タンパク質を調べると、注射を中止してからも36週までレベルが低下している。さらに、LRRK2 の標的分子 Rab10 のリン酸化型も、少しづつは上昇するが36週まで抑制されている。また、リソゾームの活動を反映するカテプシンも24週までは低下したまま維持される。

重要なのは副作用と効果だが、一人もドロップアウトはなく、当然髄腔注射時の痛みなどは存在するが、重篤な副作用は全くないと言っていい。MDS-UPDRS という運動指標で測る効果のほどだが、患者さんごとのばらつきは大きいが、一定の効果はあるようだ。ばらつきが大きいのは、細胞死でのLRRK2の関与の程度の差かもしれない。

以上が結果で、あとは次の段階へ進むかどうかになるが、このASRの場合、同じバイオジェンから同じ効果を持つ経口薬が開発されており、しかも第三相に進んでいる。多くの患者さんは、細胞死を防ぐ経口薬の開発として期待されているのではないかと思う。そんなとき、同じ会社から異なるモダリティーの治療法論文が出ると、例えば経口薬はダメだろうかと心配になると思う。

脊髄性筋萎縮症ではスプライシング核酸医薬、遺伝子治療、そして化合物という３種類のモダリティーが共存する状態だと思う。しかし今回の論文は、何が本命なのかと私も混乱する。