私の唾液腺ガンは病理診断もゲノム診断も多形腫がガン化した carcinoma ex pleomorphic adenoma と診断がついている。比較的珍しいガンで、ゲノムから良性から悪性への転換、そしてリンパ節転移を後押しする変異などがよくわかるが、膵臓ガン、大腸ガン、肺ガンのような、ドライバーがはっきりするガンでないことも認識される。17番染色体の片方が欠損しているので、大きな染色体変化がガン化に関わると思うが、この場合ガンのドライバーを見つけることは簡単ではない。

今日紹介するカナダの Mount Sinai 病院とトロント大学からの論文は、特定の染色体異数性を示すことで知られるトリプルネガティブ乳ガンの中の基底細胞様乳ガンで、異数性を示した染色体にコードされている遺伝子の中から、ガンのドライバーを特定しようとした研究で、７月８日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer（乳ガンでは、染色体異数性がドライバー遺伝子獲得につながる）」だ。

基底細胞様乳ガン (BLBC) では様々な染色体異数性が知られており、これがガンのドライバーとなっているが、領域内のどの遺伝子が実際に関わるのかははっきりしない。そこで、p53 (-) PTEN (-) マウス乳腺に、染色体異数を示す領域の遺伝子を、CRISPR or 活性化させるガイドを導入して発ガンを誘導し、ガンで誘導された遺伝子を調べ、発ガンに関わるドライバーなどを特定しようとしている。

出るは出るはの結果で、3752種類の遺伝子について検討し、最終的に90種類の遺伝子が p53 (-) PTEN (-) マウスからノックアウト、あるいは活性化するだけで BLBC が発生する。この中で、遺伝子をノックアウトすることでガンが発生する分子は、mRNAメチル化酵素、ユビキチンリガーゼ構成分子のように、様々な細胞内過程に関わり、これらの調節が異常になることでガンが起こることを示している。

おもしろいのは p53 や PTEN 欠失で染色体異数性が起こりやすくなり、その中の特定の染色体の異数性が発ガン過程で選択されると、それ以上の染色体異数性が起こらないことで一旦異数染色体が決まると、他の異数染色体の発生はガンにとっても有害なので、選択されるのだろう。

もちろん異数性により活性化される遺伝子も発見される。しかも、多くのドライバーと考えられる遺伝子は、これまでガンのドライバーとしては認識されていないものが多い。すなわち、ガンへの道筋は想像以上に複雑だ。

この研究ではその典型としてプラスミノーゲン受容体を選んで詳しく解析している。正常型の遺伝子を PI3K 変異を遺伝的に持つマウスの皮膚に過剰発現させると、皮膚ガンが６日で発生する。即ち変異は必要無く、HER2 のように発現が高まるだけでガンが起こる。ただ、この受容体を刺激するプラスミンは発ガンに必要ない。もちろんp53 (-) PTEN (-) 乳腺に発現させても BLBC が起こる。この発ガン過程をたどっていくと、プラスミノーゲン受容体はミトコンドリア膜に結合して、高い活性状態にあるミトコンドリアの活性酸素を不活化させる作用があることが明らかになた。

以上が結果で、染色体異数性による発ガン過程の解析から、これまでガン遺伝子や抑制遺伝子としてはっきりと認識されていなかった分子も、発現量が上下することで、発ガンに関わることを明らかにしている。これに加えて、先日紹介した京大 小川研 からのエピジェネティックな変化も加わるとすると、発ガン過程が理解できる日はまだまだ遠い気がする。しかし、このようなドライバーが見つかることは、標的薬が見つからなくても、その変異をガンのネオ抗原としてワクチン設計が可能であることも重要で、是非その方向での研究が進むことを期待する。