SODやFUS遺伝子の変異による細胞内タンパク質凝集により発症するALSは、これらmRNAを分解するアンチセンスオリゴ（ASO)を用いる治療が実用化段階に入ってきて、期待が集まっている。しかし明確な遺伝子変異なしで起こってくるほとんどのALSでは、TDP-43と呼ばれるスプライシング調節や様々なmRNA代謝に関わる重要な分子TDP-43が凝集しすることで発症するため、凝集の主役TDP-43に対するASOを使う戦略は成り立たない。

今日紹介するUniversity College Londonからの論文はTD-43凝集によるALSの発症には、UNC13Aと呼ばれる遺伝子のスプライシング異常によるシナプス機能低下が重要な役割を演じており、スプライシングをASOで正常化することでシナプス機能を正常化出来ることを明らかにした研究で、11月11日Natureにオンライン掲載された｡タイトルは「UNC13A splice correction rescues synaptic dysfunction induced by TDP-43 loss（UNC13Aのスプライシングを正常化することでTDP-43欠損によるシナプス異常を治せる）」だ。

タイトルにあるUNC13Aは、シナプス小胞がシナプス膜と融合して神経伝達因子を吐き出す前に、シナプス小胞をCaチャンネルの近くにつなぐプライミング過程に関わることが知られており、この機能が失われるとシナプス伝達異常が起こる。簡単すぎる図だが、GPT作成のプライミングについての図を示しておく。

UNC13Aの遺伝子多型は、スプライシング異常を通してALSのリスクになることが知られており、またTDP-43はINC13Aのスプライシング調節に関わることが知られている。このグループはTDP-43凝集によるALS発症に、タンパク質凝集による細胞死だけではなく、凝集によりTDP-43機能が失われる結果、UNC13Aのスプライシング異常が起こり、この結果シナプス伝達機能が低下するからではないかと考えた。事実、UNC13Aには通常ならスプライシングシグナルとして働かない隠れた配列が存在し、TDP-43機能が失われるとスプライシングを誘導して、2種類の異常RNAが出来てしまうことを確認している。ヒトiPSから誘導した神経細胞でTDP-43をノックダウンすると、見事にUNC13A分子も失われ、シナプスでの興奮が低下、またシナプスネットワークの同調性はさらに大きく低下する。

TDP-43はUNC13Aだけでなく、様々なmRNAの調節に関わっているのだが、重要なことにTDP-43ノックダウンと、UNC13Aノックダウン実験を同じ細胞で行い、シナプス機能を比べると、確かにTDP-43ノックダウンの方が影響は大きいが、UNC13Aノックダウンでも予想以上の影響があることがわかった。即ち、TDP-43凝集の影響を完全に正常化できなくとも、UNC13Aスプライシングを元に戻すことで、機能をかなり取り戻せることを示唆している。

そこで、TDP-43欠損でもスプライシングを誘導するためのASOを探索し、最終的にタンパク質レベルで50%UNC-13Aを回復させることができるASO設計に成功している。そして、これをヒトUNC13A遺伝子を導入したモデルマウスにASOを脳室内注射して生体内でもスプライシングを正常化出来ることを示している。また、培養細胞を用いてTDP-43欠損によるシナプス伝達異常をASOでかなり正常化できることを示している。

結果は以上で、ヒト細胞レベルではシナプス機能を改善させることが出来ているので、生体内での実験がうまくいくと他のASO治療と同じように実用化されるのではと期待される。ただ、TDP-43凝集を伴う最も多いタイプのALSの動物モデルはまだまだ発展途上で、時間はかかると思うが、期待している。