例えば血友病のように、ひとつの遺伝子に起こるアミノ酸が変わる変異による単一遺伝子病は数多く存在しているが、その変異の頻度はとても低い。これはその遺伝子が集団の中で自然選択されているからだ。一方、動脈硬化など多くの人がかかる病気も、一定の遺伝的背景が想定され、またゲノムによるリスク診断が行われるが、これらは比較的頻度の高い遺伝子変異が組み合わさっておこる。このような変異をコモンバリアントと呼んでいる。ただ、動脈硬化や糖尿病などは生活習慣の寄与度が高く、遺伝子からだけでは発症予測は難しい。しかし、環境要因はそれほど高くないと思われる多遺伝子病でも、遺伝子から高い確率で発症予測をできるまでには至っていない。この一つの原因は、これまで明らかになっている疾患と相関する遺伝子変異のほとんどが、研究対象になった患者さんの数からコモンバリアントでとどまっており、稀な変異が発見されていたからと考えられている。幸い、ゲノム検査が日常になり、何らかのゲノム検査を受けた人の数が１千万人に近づいている今、大規模な疾患に関係する遺伝子変異の探索が改めて行われ、成果が出始めている。

今日紹介する国際多発性硬化症コンソーシアムからの論文は、神経細胞のミエリンに対する自己免疫病多発性硬化症と相関する遺伝子変異を大規模に、高い精度で特定しようとした研究で11月２９日号のCellに掲載された。タイトルは「Low-Frequency and Rare-Coding Variation Contributes to Multiple Sclerosis Risk(多発性硬化症発症リスクになる低頻度の稀なタンパク質コーディング領域の変異)」だ。

最近稀な変異の特定が進んだのは、数万人規模でタンパク質をコードする全遺伝子の解読（エクソーム検査）が行われるようになったおかげだが、コストや情報解析の点で困難が伴う。この研究ではエクソーム検査でリストされたほとんどの変異をDNAアレーで調べられるようにした安価なDNAアレーを用いて稀な変異を含め多発性硬化症に関わる遺伝子変異を探索している。調べられた患者さんの数は3万３千人でヨーロッパ、オーストラリア、アメリカで行われているコホートが集まって研究している。

この研究により０.２％−５％の頻度で患者さんの中に存在する変異が見つかっており、検索の規模をあげて調べることの重要性を示唆している。リスクへの寄与度を計算すると、稀な変異の方がコモンバリアントより遺伝的寄与率が高く、新しく発見された稀な変異で全体の５％の遺伝性を説明できることを示している。

重要なのは、これらの変異が他のコモンバリアントと連結していないこと、およびほぼ全てが免疫機能に関連している点だ。驚くことに、パーフォリンのようなキラー活性に直接関わる遺伝子など、他にも細胞障害性に関わる遺伝子が見つかった。他にも、自然免疫やTregに関わる遺伝子がリストされており、これらが疾患リスクに強く関わることは十分頷ける。

以上の結果は、このような稀な変異を中心に他の寄与度の低いリスク要因が集まるモデルを構築出来る可能性を示している。ただ、今回の規模では、まだまだ１００％の病気を説明できていないので、さらに大規模の遺伝子検査が必要だと思う。おそらく、この延長には本当の意味での個人別の治療が存在するのだろう。これまで行われて来た遺伝子検査サービスも、おそらく新しくアップバージョンすることが必要になるだろう。その意味で、医学でも、遺伝子サービスでも、エクソーム検査に対応するDNAアレーが開発されることは大きな意義がある。また、稀な変異を中心にする疾患発症モデルは、多様な病気の成り立ちとともに治療標的についてもかなりの情報を与えてくれるように思う。そう考えるとそろそろ、プレシジョン時代に備えて、新しい医療保険やシステムの議論を始めた方がいいように思う。何れにせよ、外国人への門戸を開く我が国で、医療保険の根本的再構築は必須で、小手先の改革では破綻を食い止めることはできない。