NY Timesを始め欧米のメディアが大騒ぎしている論文を紹介する。このホームページでも、11月14日に紹介したが、ドイツライプチッヒにあるマックスプランク人類進化研究所は今世界の目を引きつけている。これまで、ネアンデルタール人、及びシベリアで発見されたデニソーバ人の全ゲノムを解明し、私たちの起源の理解について極めて大きな貢献をしてきた。もし皆さんが遺伝子検査を依頼して、ネアンデルタール度２％などと返事を貰ったら、これは全てこのライプチッヒの研究所の成果に基づく計算と言っていい。そしてついに、私たちを含む4種類の新しい人類（デニソーバ、ネアンデルタール、フロレンシス、そしてホモサピエンス）の先祖と考えられるハイデルベルグ原人の遺伝子解明に成功した言う仕事だ。Natureオンライン版に掲載され、「A mitochondrial genome sequence of a hominin from sima de los Huesos (Sima de los Huesosで見つかった原人のミトコンドリアゲノム配列)」と言うタイトルがついている。このタイトルにある、Sima de los Huesosは多くのネアンデルタールを含む原人の骨が見つかって現在も発掘が続くスペインにある有名な場所で、特に温度が保たれ、化石にDNAが保存されている期待の大きな場所だ。またいつか詳しくニコ動で紹介したいと思うが、化石DNAの配列を決めるためには、やはりこの研究所で開発されてきた多くの方法やノウハウが必要で、その全てを駆使して今回の解析が行われた。結果はわかりやすい。先ず、今回選ばれた化石はハイデルベルグ原人とネアンデルタールの両方の特徴を持っており、分類がしにくい化石だが、ミトコンドリアDNAの配列を決める事が出来、遺伝子配列からもこの化石が40万年前の原人の物であることが明らかになった。40万年前にゲノムでさかのぼれるのも驚くべき事だ。しかしもっと驚くのは、この化石のミトコンドリアゲノム配列が、ネアンデルタールよりデニソーバに似ていたことだ。この研究を行ったMeyerさんもNY Timesのインタビューに対し、最初は初期ネアンデルタールの遺伝子を調べようと思っていたと答えている。（http://www.nytimes.com/2013/12/05/science/at-400000-years-oldest-human-dna-yet-found-raises-new-mysteries.html?hpw&rref=science )　　実際化石には、ネアンデルタールと言える特徴もある。しかし期待に反して、現在のところシベリアでしか見つかっておらず、東アジアに限局していたと考えられているデニソーバ人に近かった。と言うことから、この化石はネアンデルタールやデニソーバではなく、両方の祖先と言うことになる。考古学の常で、何かが明らかになると、更に大きな謎が残る。ハイデルベルグ原人から新しい人類への分離はアフリカで起こったとされているが本当だろうか？ネアンデルタールとデニソーバは同じ領域や時間を共有していたことはあるのか？そもそもデニソーバとはどんな人類か？これまでのシナリオが大きく書き換えられる可能性もある。当分はライプチッヒから目が離せない。

今個人的に自閉症研究の現状を調べているため、自閉症についての記載が続く。さて、今日紹介する仕事ははっきり言って「本当か？」と言う疑問と、「こんな事まで調べているのか？」と言う驚きが混じっている。Epidemiologyという疫学関係の雑誌に掲載された南カリフォルニア大学の仕事だ。タイトルは「Autism Spectrum Disorder, Interaction of Air Pollution with the Met Receptor Tyrosine Kinase Gene （自閉症スペクトラム：大気汚染とMETチロシンキナーゼ遺伝子の相互作用）」。これを見ると自閉症と大気汚染?とだれでも先ずいぶかしがる。しかし、この仕事以前にもこのグループはハイウェイ近くの大気汚染と自閉症の関係を疫学的に調べている。即ち、自閉症の原因を求めて、可能なあらゆる事との相関性を調べるのが疫学研究だ。ではMET遺伝子はなぜ選ばれたのか。まずこの遺伝子のプロモーター部位の多型と自閉症との相関が既に知られている。その上で、母マウスが大気汚染物質に晒されると、生まれた仔マウスのMET遺伝子の脳内発現が低下する事が知られている。まさに１２月２日に紹介したエピジェネティックな影響の例だ。いずれにせよ、これは疑わしいと言う直感を科学にする必要があるが、このための学問が疫学で、基本的に統計学的手法が用いられている。結果はタイトル通りで、MET遺伝子の一つのタイプと、大気汚染が重なると自閉症のリスクが上昇すると言うものだ。この研究の他にも母体へのストレスによる自閉症発症の研究は多くある（これも調べようと思っている）。有名な所では、第２次世界大戦中のアムステルダム封鎖に伴う飢餓状態の中で生まれた子供に自閉症の多いという報告を挙げる事が出来る。私はこれまで自閉症の分子遺伝学過程ばかりを紹介して来たが、このように遺伝とは異なる要素についての研究も進んでいることを改めて認識した。飢餓であれ、大気汚染であれ、自閉症に遺伝以外の要因の関与がはっきりする事は、予防だけでなく、治療への様々な可能性を開いてくれる。その意味では直感的に疑わしいあらゆる要因を科学的に調べる疫学は重要だ。

11月２９日ドイツボン大学の研究を少し面白おかしく紹介するため、このオキシトシンを恋人と添い遂げる媚薬と呼んだ。実はこのオキシトシンは媚薬としてより、人間の社会性を高める働きがある神経刺激ペプチドとしてもっと良く知られている。例えば仲間内での信頼性や、他人の感情を読むのがオキシトシンで高まる事が知られている。今日紹介するのは、アメリカアカデミー紀要に掲載されたエール大学の研究で、オキシトシンが自閉症の脳機能を高めるかどうか調べている。タイトルは「Oxytocin enhances brain function in children with autism（オキシトシンは自閉症時の脳機能を高める）」だ。
　　これまでも、オキシトシンを自閉症患者に投与すると社会性が増す事が知られている。ただ、その結果進められた長期効果を見る臨床治験ではこれまでのところあまり期待できる結果にはなっていないようだ（これについても一度詳しく紹介する）。この状況を受けて、オキシトシンが実際に脳機能に本当に影響があるかどうかを調べたのが今回紹介する研究だ。研究では、８−１６歳の自閉症患者が選ばれ、オキシトシンを鼻にスプレーした後、目を見て他人の心を知るテストを行わせ、機能的MRIで脳機能を測っている。この研究により、オキシトシン投与により幾つかの脳内部分が活性化されるが、この部分は自閉症で異常があるとされている部分と一致する事が示された。そして、目から他人の心を読むなどの社会行動課題を行わせる時オキシトシン投与を受けた患者さんでは、これら領域の一部の活動が確実に促進しているが、社会性と関係のない課題を行うときの神経活動には抑制的に働く事が明らかになった。要するに、オキシトシンは確かに自閉症児の社会的行動に連動した脳活動を特異的に促進させている。ではなぜこれほどの効果があるオキシトシン投与の臨床治験がうまく進まないのだろう？この研究では、これまでの臨床治験が社会行動に関わる課題と無関係に投与されていることが失敗の原因ではないかと想像している。きめ細かに、先ずオキシトシンを投与し、その上で自閉症に効果があるとされている社会行動に関する課題を課すという、２段階の治療を積み重ねる治験を行う事を必要であるというアドバイスを論文の結論にしている。今後、この科学的知見に基づく新しい治療が始まると期待できる。
　　　これまで見て来たように、自閉症は複雑で手の施しようがないと思われて来たが、脳内分子生物学的プロセスがゲノム研究をきっかけに明らかになりつつあり、早期発見が可能で、MRI検査レベルで特異的脳領域を調べる事が可能になり、薬剤と行動課題を組み合わせた治療が開発される、などの急速に研究が進んでいると言う感触を持っている。オキシトシンが媚薬だけではなく、心の特効薬になる日は十分期待できる。。

最近希少難病ナビに自閉症についての最新の研究を紹介してきた。その中で11月７日赤ちゃんが人の顔のどこに注目するのかを調べると、自閉症の早期発見が出来ると言うNatureに掲載されたアトランタ自閉症センターの論文を紹介した。その時、日本では新生児の脳研究がどのように行われているのか少し心配になったが、今日朝日新聞は中央大学のグループがNeuropsychologia誌に発表した論文を紹介した（http://www.asahi.com/articles/TKY201312010064.html）　
　新生児の頭蓋は薄いため、酸化、非酸化ヘモグロビンの脳内分布を測る事で、機能的MRIと同じように脳内活動を調べる事が出来る。この仕事では、新生児が人の顔を認識する時、目と周りの顔との調和の重要性について調べている。これは、２００９年に人の写真による顔認証について写真のポジとネガの様々な組み合わせを見たときの反応がMRIを用いて調べられ、大人では目の周りのコントラストが人の認識時の注目点になっている事がMITの研究でわかっていた。今回新生児の脳の反応を調べた研究により、新生児では顔写真の認識を主に右脳で行い、写真の目の部分がポジになっている時には反応するが、ネガに置き換えると反応しない事が明らかになっている。
　　　これまで自閉症の研究を紹介して来た側から見ると、この研究は紹介して来た研究と一致する点が多い。即ち、１１月７日に紹介したように新生児期早くから目を注目点とした顔認識が成立している事、また11月２２日に紹介したように脳の扁桃体の神経が、目ではなく口を見た時に反応するなどの結果だ。これを念頭に考えると、目を見ないで口を見る様な自閉症の子供は、今回の研究で使われた同じような課題にどのように反応するのだろうか興味が尽きない。せっかくこの様な研究を進めているグループがあるのだから、様々な施設と協力して日本でも自閉症の脳認識研究が進んでいく事を期待したい。

　　　記事は記名ではなかったが、内容は問題ない。ただ、結論が「赤ちゃんが普通の目の白黒のコントラストを見た時に、人と認識している可能性がある」と言う事だが、人と、他の動物や人形についての顔認識の違いを比べた仕事ではないので、少し結論が強すぎる気がした。

今日はNature Neuroscienceオンライン版に掲載されたエモリー大学の大変興味ある仕事を紹介する。タイトルは「Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations （親の臭い経験が、世代を超えて行動と神経構造を変化させる）」で、要するに親の経験が子供に伝わると言うことを示した研究だ。これはいわゆる遺伝の話ではない。神経的経験が遺伝子コードに直接影響を持つ事はまずない。ただ、遺伝子の発現を決めているエピジェネティックな変化が子供に伝わる事は知られるようになって来た。特に胎児期の母体の様々な経験によって、生まれた子供の将来が決まる事はよく知られており、エピジェネティックな変化を来す遺伝子も幾つか同定されている。勿論、突然変異ではなく、子供の遺伝子の配列に変異は起こっていない。ただ、これまでの研究は、母体のアルコール摂取や、飢餓と言った胎児への直接影響を否定できない状況についての研究が中心だった。
　　　今回の仕事は雄の親の神経的経験が子供に伝わるかを調べている点で、より純粋にエピジェネティックの変化が次の世代に伝わるかと言う問題を扱っている。実験は少し複雑だ。まず特異的な臭いと電気ショックなどの恐怖エピソードを経験させ、この臭いとリンクした恐怖経験が子供や孫に伝わるか調べている。臭いを感受する受容体については研究が進んでおり、この研究では臭い受容体M71と呼ばれる分子とその遺伝子に注目している。反応する受容体を特定できると、臭いを感知するための神経構造を詳しく調べる事が出来る。この様な複雑な実験系を構築して、M71刺激と恐怖発作を雄に与え、２週間待って（この間に経験時に存在した精子は無くなる）その精子を、正常のメスの卵子と受精させる。生まれて来た子供、更に孫まで臭いをかがせて反応を見ると、臭いを経験した雄の子供は、臭いに反応して恐怖発作を示すと言う結果だ。これだけでも驚くのだが、恐怖を経験した雄のM71受容体を発現している神経細胞が何倍も増えており、また雄の精子ではM71遺伝子を抑制するエピジェネティックな抑制が外れていたと言う結果をみると、本当に驚く。この方向の研究をこれまでも読んで来たが、神経構造の変化まで示した研究はこれが初めてだろう。
　　　はっきり言ってこの仕事は言うなれば際物研究で、現象は面白いが、メカニズムは全くわからない。ただ、様々なパラメーターを調べる事のできる実験系が構築できたのは大きいと思う。経験が子孫に伝わるのかはダーウィン以来何度も繰り返して議論されて来た。際物であると言う批判を受けながらも地道な努力を続けているグループがある事を知り感心した。これが本当なら、やはり親になる男性も摂生が必要になる。強いて問題を指摘すれば、元々発現にエピジェネティックな機構が関わる臭いを使った点が気になる。臭いではなく他の経験を使って同じ事が出来ればもっと多くの人が注目するはずで、更に新しい実験系を期待したい。