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11月11日 肺線維症治療の新しい可能性(10月30日号Science Translational Medicine 掲載論文)

2019年11月11日

最近の論文を読んでいると、これまで対策のなかった様々な病気について、メカニズムに基づいた治療法の開発が進んでいるのを実感する。例えば肺線維症で見てみると、肺の繊維化を誘導するEphrinB2の生成を止めるADAM10阻害薬、老化線維細胞を除去するダサニチブ+ケルセルチンなど、新しい発想で期待できると思う。しかし、肺線維症に罹患した友人や、治療法の開発を望まれる患者さんたちのメールを読むと、これらの治療法が本当にベッドサイドに届くのには時間がかかり、患者さんたちはもどかしい思いをしているのがわかる。しかし、それでも私ができるのは論文を読んで期待できる治療法を説明することだけだと開き直るしかない。

今日紹介する米国メイヨークリニックからの論文は、肺線維症の増悪要因の一つに肺内で作られるドーパミン量の低下があり、これを補うと肺線維症の進行を止められる可能性を示した研究で10月30日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Selective YAP/TAZ inhibition in fibroblasts via dopamine receptor D1 agonism reverses fibrosis(線維芽細胞でドーパミン受容体D1刺激を介してYAP/TAZ を選択的に阻害すると繊維化を元に戻すことができる)」だ。

細胞の機械的刺激に関わるシグナルYap/Tazの肺線維症への関与が最近認識されるようになっており、このシグナルを抑制して肺線維症を直せないか試みが続いている。ただYap/Taz経路は様々な上流で動くため、線維芽細胞特異的にこの経路を抑制するのは簡単ではない。そこで、Yap/Tazシグナルのオン・オフに関わることが知られているGタンパク質共役型受容体の中で、肺の線維芽細胞に特異的に発現している受容体を探し、ドーパミン受容体D1(DRD1)を突き止める。

次にDRD1のアゴニストであるDHXを肺線維症患者さんの線維芽細胞に加えるとYap/Tazシグナルを抑制できること、さらには試験管内の系で患者さんの線維芽細胞をTGFβで刺激する実験系で見られる細胞外マトリックスの酸性と沈着を抑えることを示している。

次に、ブレオマイシンを投与したマウスに誘導される肺線維症モデルにDHXを投与すると、肺線維症の進行をおさえ、さらには肺の病理像もほぼ正常に回復させられることを示している。また、マウスに投与する実験で肺の線維芽細胞のみでDHXによるYap/Taz阻害が見られ、他の細胞にはほとんど影響がないことを示している。

この効果は肝臓の繊維化でも見られる。また、Yap/Tazを抑えるのはDRD1だけでなく、セロトニン受容体5-HT7でも同じ効果が得られることも示している。

これらの結果は局所でのドーパミンシグナルが肺の線維芽細胞の活動を調節し、この異常が肺線維症の悪化要因になることを示している。そこで、特発性肺線維症患者さんの肺でドーパを産生する酵素を調べ、DDCと呼ばれる酵素が肺線維症で低下していることを示している。

以上が結果だが、新しいメカニズムと治療法を示唆する力作だと思う。肺の場合吸入で投与ということも可能なので、是非早く臨床に有効かどうかを調べて欲しいと思う。


  1. okazaki yoshihisa より:

    局所でのドーパミンシグナルが肺の線維芽細胞の活動を調節し、この異常が肺線維症の悪化要因になることを示している。

    Imp:
    肺線維症:なかなか治療に難渋する疾患です。
    細胞の機械的刺激に関わるシグナルYap/Tazが関与している可能性があるんですね。

  2. 中原武志 より:

    こんな事をお願いするのは・・と思いながら書いています。
    NTMの病気の最新治療法の論文などがあれば・・と、願っています。

    1. nishikawa より:

      一度システミックに調べます。もしよければ、YouTubeの勉強会をやりませんか。
      あと、ファージを使った新しい治療法については一度紹介しています(http://aasj.jp/news/watch/10197)

  3. 佐藤肇 より:

    こんばんは、2年前に、肺線維症と診断され、今日まで、生きてきました。さいきんは、息苦しさが、だんだん出て辛いです。進行していく病気なのは、わかってるねですが、何とか、治験とかで、じぶんが、実験台になっても、いいので、なんとか、できないでしょうか?あと、この先何をすればいいか不安です。お願いいたします。

  4. 佐藤 肇 より:

    こんばんわ、2年前に、肺線維症と、診断されて、今は、息苦しさが、でて、辛い状況です。治験とかで、自分が、実験台になってもいいので、申し込むことは、可能でしょうか。何とかいい方法は、ないかと、毎日考えて助けてもらえないでしょうか?一筋の光でもあればと思いメールしました。年は49歳の男です。宜しくお願いいたします。

    1. nishikawa より:

      おそらく我が国では治験を行なっていないと思います。現在どのようなお薬を使っておられるかはわかりませんが、我が国でも利用されているPDGFRを抑制するお薬は一定の効果があると思います。この論文の結果が我が国で使えるようになるのはだいぶ先のことだと思います。あまりお役に立てず申し訳ありません。

  5. 佐藤肇 より:

    返信ありがとうございます。
    まだ、薬は飲んでなく、経過観察しています。
    何か、新しい進展があったら、教えて下さい。

  6. 佐藤肇 より:

    返信ありがとうございます。
    まだ、薬は、飲んでなく、経過観察しています。
    何か新しい進展があったら教えて下さい。

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