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5月10日 相分離による病気(5月28日号 Cell 掲載予定論文)

2020年5月10日

昨日に続いて、意外な相分離研究の新しい方向性を指し示す研究を紹介する。

トリプレットリピート病はタンパク質をコードする遺伝子の特定のトリプレットの数が増大する結果起こる病気で、よく知られているのはハンチントン病や脊髄小脳変性症のような神経疾患だが、ポリアァニン病の中には多指症のような発生異常の原因になるものもある。

なぜリピートが問題なのかに関しては、ポリグルタミンのようにリピートが長いとタンパク質が沈殿して発生する細胞毒性を中心に考えられてきた。ところが、今日紹介するベルリンにあるマックスプランク分子遺伝学研究所からの論文は、アラニンリピートは正常タンパク質との相分離の性質の違いの結果多指症の原因になっていることを確かめた面白い研究で5月28日号Cellに掲載予定だ。タイトルは「Unblending of Transcriptional Condensates in Human Repeat Expansion Disease (人のトリプレットリピートの増大は転写因子濃縮機能単位への混合を阻害する)」だ。

この研究ではホメオボックスタンパク質の一つHoxd13のアラニンリピートが中程度に増加すると、この分子が関わる指の発生異常=多指症がおこる原因の特定が目的だ。このアラニンリピートの場合、リピート数は多くても14程度で、ポリグルタミンと異なり沈殿が起こるとは考えられない。

相分離にはタンパク質同士の相互作用を起こすIDRと呼ばれる部位の存在が必要だが、アラニンリピートが存在するN末領域がHoxd13のIDRになることが示唆されるので、昨日の論文でも使われた定番、IDRを蛍光物質に結合させ、さらに光で活性化されるCRY2分子を結合させることで、光をあてると相分離が誘導される系を用いて、Hoxd13IDRの相分離活性を調べるている。と、期待通り、Hoxd13は相分離を起こすが、リピートが増えるにしたがって、相分離能力が高まる。

相分離が高まる=発生異常なので、相分離により本来の転写機能が阻害されると考え、同じように相分離により多くの転写分子を集合させることが知られているMediatorタンパク質との結合が相分離でどう変化するか調べると、リピートが多いほどMediatorタンパク質の相分離体から排除されてしまうことがわかった。すなわち、Hoxd13だけが相分離してしまって、転写活性に必要なMediatorと合体できなくなることを明らかにする。

実際そんなことが発生途上で起こっているのか、手指形成途上で細胞核を観察すると、リピートの多いHox13dはMedicatorの相分離した小滴から分離している。この結果、指の発生に関わる様々な細胞の転写が変化することをしめし、Hoxd13の機能が阻害され、多指症が起こると結論している。

驚くことに、他のホメオボックスや、RUNX, TBPなど他の転写因子でも同じことが起こることも示されており、リピート病の全く新しい方向性を示す画期的研究だと思う。しかし、身体中で相分離が起こっていることを知ると、これを調節する生命の情報と進化のアルゴリズムの偉大さに圧倒される。


  1. okazaki yoshihisa より:

    タンパク質トリプレットリピートの増大が転写因子濃縮機能異常を引き起こす。
    他のホメオボックスや、RUNX, TBPなど他の転写因子でも同じことが起こる。
    Imp:
    進化発生学(Evo-Devo)では、遺伝子を論理回路(分子アルゴリズム)と考えるとか。
    相分離を調節する生命の情報と進化のアルゴリズムの偉大さに圧倒される。
    全く同感です。
    現代最先端のComputerも、生命の分子アルゴリズムと比較すると原始的装置に思えてきます。
    先生の下記論説でレポされている、多指症研究でも有名なMaupertuis先生の件も思い出しました。https://www.brh.co.jp/salon/shinka/2015/post_000013.php

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