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10月3日 ACEが脳で過剰になるとアルツハイマー病のリスクを高める(9月30日号 Science Translational Medicine 掲載論文)

2020年10月3日

アルツハイマー病(AD)リスクの最大要因は老化だが、このメカニズムを明らかにすることは簡単ではない。その代わりに、様々な遺伝的リスクファクターを明らかにし、それぞれの関与のメカニズムを明らかにし、老化との相関を丹念に調べて、脳細胞の老化について理解するしかない。その意味で、Aβ、Tau、ApoEなどがADにどう関わるのか、また老化とどう創刊するのかメカニズムのさらなる解明が待たれている。

そんな中、今日紹介するテキサスノースウェスタン大学からの論文は、血圧維持に関わる最も重要な因子で、高血圧治療の標的でもあるアンジオテンシン転換酵素(ACE)が、脳細胞の細胞死を促進してアルツハイマー病リスクになりうることを明らかにした研究で9月30日号のScience Translational Meicineに掲載された。タイトルは「Aβ-accelerated neurodegeneration caused by Alzheimer’s-associated ACE variant R1279Q is rescued by angiotensin system inhibition in mice(アルツハイマー病リスクの一つアンギオテンシン転換酵素の変異R127Qにより誘導される神経変性はAβにより促進され、アンジオテンシン系の阻害により治療できる)」だ。

最近の疾患ゲノム研究でADリスク遺伝子の一つとしてACE遺伝子が特定されてきたことに注目し、ADの発生率の高い446家族について全ゲノム解析を行い、ACEのコーデイング領域の変異の中にアルツハイマー病リスクになる変異がないか探索している。その結果、ACEの1279番目のアルギニンがグルタミンに変換した変異(R 1279Q)を持つ家族ではADが頻発することを確認し、この変異がADにつながるメカニズムを、ACEに同じ変異(マウスではR1284Qが相当する)を導入したマウスを用いて検討している。多くの実験が行われているが次のように要約できるだろう。

エクソンのミスセンス変異なので、ACE酵素活性が変化した可能性が考えられるが、この変異は酵素活性については中立的であることがわかる。しかし、脳でのタンパク質の発現を見ると、脳特異的に変異体分子の発現が高まっている。これは、変異によってACEが細胞膜から遊離しにくくなり、その結果分子の発現が高まる結果であることを確認している。すなわちこの変異は、ACEの質的な変異ではなく、脳内でACE 量が上昇させる変異であることがわかった。この結果、アンジオテンシン1から変換されるアンジオテンシン2の量が上昇し、ACE 受容体の活性化が高まる。

この慢性的なアンジオテンシンシグナルの上昇は、神経細胞の慢性的RAS経路の活性化を誘導し、神経細胞の細胞死を誘導するカスパーゼ活性を慢性的に高める。重要なことは、この変異が導入されたモデルマウスでは血圧は正常で、この過程に血管性の神経変性は関わっていないと結論できる。

このように、このACE変異では慢性的に神経細胞死の閾値が低下していることは、このマウスをAβを過剰発現させたマウスを掛け合わせるとADの発症が促進されることからも確認できる。また、ACE阻害剤や、ACE受容体阻害剤を投与することで、この慢性効果を正常化して、ADの進行を止めることも明らかにされた。

以上が、モデルマウスを用いた結果だが、同じプロセスが人間のADでもみられないか調べ、人間のADでもACEを発現する海馬神経が脱落していること、またRAS経路の異常も神経細胞で認められることを示し、ACEシグナル経路が、神経細胞紙の閾値を下げる老化に関わる要因の一つではないかと結論している。

同じ過程が老化とともに一般的なADでも起こっているとすると、脳内でACE受容体シグナルを抑えることは、アルツハイマー病の重要な治療法になる可能性を示唆しており、面白い研究だと思う。


  1. okazaki yoshihisa より:

    1:人間のADでもACEを発現する海馬神経が脱落していること
    2:RAS経路の異常も神経細胞で認められることを示し
    3:ACEシグナル経路が、神経細胞死の閾値を下げる老化に関わる要因の一つではないかと結論している。
    Imp:
    ACE受容体:コロナ感染症でも注目されてます。
    こんなところにも顔だすんですね。

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