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1月30日:酸浴による体細胞リプログラミング(1月30日Nature誌掲載論文)

2014年1月30日
メディアはこの話題で持ち切りだ。何人かの知り合いの記者からもコメントを求められた。自分の考えは全て自分のチャンネルを通してだけにしようと決めているので、メディアにコメントするのは全てお断りした。勿論このホームページ(HP)に書いた事を私の意見としてメディアに載せていただく事は、HPの宣伝にもなるので歓迎だ。さて、この論文については私も関係者の一人なので、まずそれを断っておく(神戸理研発生再生研究センター(CDB)に昨年まで在籍、現在も顧問)。意見にバイアスがかかるのを恐れ、これまでCDBの研究を取り挙げる事を控えていた。しかし小保方さんの論文への反響が大きいので、禁を破ってこのHPでも自分の考えを書き残す事にした。    この論文には私も思い出が深い。最初にこの話を聞いたのは仕事でイスラエルに滞在していた約1年半前の事で、メールでの依頼に応じて論文のレフェリーコメントにどう答えればいいのかなどボストンのバカンティさんと電話で話をした。その後帰国してから、若山研に寄宿して実験をしていた小保方さんと出会って論文についてアドバイスをした。話を詳しく聞いて研究の内容についてももちろん驚いたが、小保方さんと言う人物にも強い印象を受けた。特に最初の論文のドラフトを読んだ時、自分の気持ちをそのままぶつけた初々しい書き様に、普通の研究者とは違うことを確信した。その時と比べると、今回久しぶりに目にした論文は堂々とした成熟した論文に変わっていた。苦労が実ってよかったと我が事のように思う。    個人的感想はこの程度にして論文について述べよう。最初話を聞いたときと比べるとずいぶん進んでいる。新しく研究を支援した笹井さんや丹羽さんのアドバイスのおかげだろう。内容は、体細胞を酸性溶液に30分ほど浸けるだけで、ES細胞とは違う、おそらくESより未熟な段階の多能性幹細胞へとリプログラミングが誘導でき(リプログラムと言う非生理的状態について議論する場合未熟・成熟を云々するのは間違っているのかもしれない)、またこの未熟性のおかげで、このSTAP細胞からES細胞株や、これまで知られていなかった全能性の幹細胞株を、培養に加える増殖因子を変える事で樹立できると言う結果だ。面白いか?と問われると当然yesだ。大体、酸にさらすと言う発想は尋常ではない。また、増殖性の低い全能性幹細胞STAPと言う概念、さらにSTAPを起点とすると、これまで難しかった全能性の細胞株や、これまで知られている多能性幹細胞とは少し違った性質を持つ細胞株が出来た事もオリジナリティーに富む大きな貢献だ。ただ問題は、驚きが論理的な納得に変わらない点だ。おそらくこの点が論文採択までに苦労が強いられた原因だろう(新聞を見ると採択されず泣き明かしたとまで書いてある)。論理的に納得できるようになるには、この現象の背景にあるメカニズムを理解する必要がある。酸や他のストレスでエピジェネティック機構が影響を受ける事は私も想像できる。再現性の高い実験結果である事も十分示せていると思う。しかし、エピジェネティック機構の揺らぎが、なぜ全能性のネットワーク成立に落ち着くのかなど、納得できない点が多い。おそらく体細胞では厳密に押さえられている多能性遺伝子が、酸や様々なストレスで開放され、多能性の転写ネットワーク形成を自然に促すのだろう。Octなど多能性ネットワークの核になる遺伝子の決定力が他の分子を凌駕しているなら、あり得る話だ。まただからこそ、多くの多能性に関わる遺伝子が体細胞では絶対に発現しない様抑制を受けているのかもしれない。事実Octだけでリプログラムが進むと言う話はこれまでも報告されている。ただ、これは全て私の想像だ。いい仕事は更に多くの疑問を発生させる。   何れにしても小保方さんの結果により再認識させられるのは、どの方法でリプログラミングを誘導しようとも、リプログラミング自体が生理的な過程ではないことだ。事実、私たちのゲノムは30億塩基対という膨大な物だ。この30億塩基対のエピジェネティックな状態の細部を思い通りに制御するなど至難の業だ。このため、表面的な転写ネットワークは同じでも、リプログラムのされ方が異なる多様な状態が可能なのだろう。おそらく、今後も様々な状態の全能性・多能性の幹細胞が報告される事だろう。山中さんのiPSが火をつけた「誰でも簡単に試験管内で誘導できる体細胞リプログラミング」と言う革命はますます拡がりを見せている。    さて報道の方だが、安全で早い多能性幹細胞の新しい作成方法と言う点を強調した記事と、独特のキャラクターを持つ若い女性と言う小保方さんを強調した記事とに分かれているようだ。後者の記事は私も大歓迎だ。特に多くの女性が理系を目指すようになるのではと期待する。理研で独立研究者として小保方さんを採用したのは彼女が20代の時だ。慣例や階層性にとらわれずに組織さえその気になれば日本の女性はもっともっと活躍する。    一方、この方法がこれまでの方法より安全で役に立つと言う記事は願い下げたい。例えば樹立までのスピードを考えると、このHPでも紹介したJacob Hannaの全ての体細胞が7日でリプログラムできるという研究は論理的な説得力がある。更に強調したいのは、これまでの方法に基づく臨床研究実施が、我が国ではすぐそこまで来ていることだ。ここでどちらがいいかと議論を始めるとすぐ時間が過ぎる。おそらく、治療を心待ちにしている患者さんは間違いなく混乱しているはずだ。この領域は急速に進歩している。従って、新しい方法が続々生まれる事を最初から予想して、その時々の手順、指針、規制を常にアップデートできる方策を考える必要がある。最終的にどの樹立方法が選ばれるかは、将来リプログラミングが広く臨床に普及すれば、自然に消費者が決めるだろう。また、STAPだろうとESだろうと、そのまま移植する事はない。再生医学への応用で考えると、本当の勝負は大量に分化した細胞を調整する方法の開発だ。またこのHPで紹介した膵島を体内で維持するためのチェンバーのように、医療材料の開発により違ったレベルの安全性が実現されるようになるかもしれない。   メディアも競争について気になるなら、特許が日本かアメリカかを調べた方がいい。元々この仕事は小保方さんがバカンティ研で一人で始めた研究だ。ハーバードでもプレス発表があった。我が国独自の技術だなどと考えると、ぬか喜びになるかもしれない。もちろん、特許が全てアメリカに握られていたとしても、小保方さんを我が国にリクルートできた事の方が大事だ。優秀な人材確保は人口の減り続ける我が国に取っては急務だ。さらに、この仕事によってリプログラミングや多能性の研究に新しい展望が開かれた。なぜこんなことが起こるのか?リプログラミングの研究は加速し、私もこの現象を納得して理解できる日も近いだろう。幸い丹羽さんや若山さんなど、この分野のエキスパートが近くにいる。楽しみだ。   我が国の助成方針や報道の仕方を見ていて一つ懸念するのは、小保方さん自身が「ヒトSTAPの樹立を急ごう」などと臨床応用を目指した研究に移ってしまう事だ。幸い小保方さんを採用するときのインタビューで、彼女は私たち凡人の頭では思いつかない研究計画を提案していたので安心している。日の目を見なかったが最初のドラフトで「生への欲求は生物の本能だ」と、なぜ細胞にストレスを与える気になったのかの説明を始める感性は尋常ではない。彼女の様な人に自由にやってもらう事こそ我が国のためになる。小保方さんも是非国民の期待を手玉に取りながら、気の向くままに研究をして行って欲しいと願っている。

  1. 内村直之 より:

    大変面白いお話です。気の向くままにやっていただきたいですね。素晴らしい目と芽を持った方だと思いました。

  2. 市民A より:

    お話の通り「再生医学への応用で考えると、本当の勝負は大量に分化した細胞を調整する方法の開発だ。」
    と改めて感じている日々です。

  3. 中山雅敬 より:

    すごく驚きました。ものすご仕事ですね。細胞にストレスを与えてstem cellの状態に戻すというのは、Willmotが元々やった方法とにてると思ったのですが、どのように思われますか?もちろん核移植の有無は大きな違いですが。ドリーのときはTelomereが短かったですが、この方法ではどうなんでしょうか?

    1. nishikawa より:

      核移植とSTAPが違うのは、卵の細胞質には既にOct/Nanog/Soxのネットワークがある事です。従って、エピジェネティックな機構が大きく揺らげば、移植した核からの転写ネットワークは細胞質に既にあったネットワークへ収束すると考えられます。この点で核移植は山中iPSと同じです。小保方さんの場合は、収束すべきネットワークが示されていません。エピジェネティックな変化は非特異的でしょうから、どうして全能性のネットワークが成立するのかがわかりません。内容的には、これまでのリプログラミングとは全く違います。

      1. 通りすがりの専門家 より:

        核移植がiPSと同じメカニズムかどうかはまだわかっていません。むしろOct4は核移植リプログラミングに必要ないことがわかっているので(Establishment of totipotency does not depend on Oct4A: Nat Cell Biol 2013)、核移植でOct/Nanog/Soxネットワークが働いて全能性を誘導するとは考えにくいです。
        しかし核移植胚では卵子にpreexistする何かしらの転写ネットワークで誘導されている一方でSTAP細胞はまったく新しく自発的に確立する点が2つの方法の大きく異なる点であるという考えには大賛成です。

        1. nishikawa より:

          言葉足らずでした。ただ、細胞質にあるネットワークは核移植でも重要なはずですが。

  4. 坂野 より:

    マスコミが飛びつく理由はよくわかれませんが。単細胞生物はストレスにさらされるとシストとか有性生殖を惹起します。培養細胞は単細胞的な人工的な現象化か。酸性の高温の温泉に入って若返るか?

  5. y.y より:

    新聞記事を見て衝撃を受けました
    「子宮をなくしたひとに」
    子宮ガンで子宮を無くし辛い毎日を送っています
    人で成功するならば
    私を使って下さい

    1. nishikawa より:

      iPSもSTAPもまだ細胞を造る段階で、構造を再構成するのは難しいと思います。様々な患者さんがおられる事を考えずに思いついた事を軽く口走るのが科学者の悪い所ですが、許してやって下さい。

  6. より:

     小保方さんにはSTAP細胞に拘らずにさらなる高みを目指してほしいものです。
    それと、STAP細胞の技術とiPSの技術を組合せることで開かれる世界はどういう世界なのでしょうかね。

    1. nishikawa より:

      両方は分化能などでは違いますが、ともに多能性の未熟細胞ですから、併せて何かの技術を創ると言う事はないような気がします。ただ、なぜ細胞が多能性に戻るのかと言うメカニズムに関しては、両方の細胞があるおかげで研究は更に進むと思います。

  7. 有井滋樹 より:

    この領域の予想もしない展開に驚いています。iPS
    とどうのようなGENETICな違いがあるのでしょうか。ブラックボックスを丁寧に開けるような仕事の展開も期待します。

    1. nishikawa より:

      ご無沙汰しています。読んでもらってありがたく思っています。
      さて、iPSもSTAPも遺伝子は変わりません。遺伝子が変化せずに、使い方だけが変化する事をエピジェネティックな変化と言います。私たちの身体のそれぞれの細胞が出来るのも、遺伝子は変わらず、使い方だけが変わる事で多様な細胞が出来ます。ニコニコ動画で詳しく解説するつもりです。また連絡します。

  8. 上村と申します より:

    生物学的な知識が全くございませんので、先生のご感想の中でわからない部分があります。「エピジェネティック機構の揺らぎが、なぜ全能性のネットワーク成立に落ちつくのか」というのは、具体的にはどういうことを意味しておられるのでしょうか。もしよろしければ、お教えいただけましたら幸いです。何か一般者でもその理解の助けとなるような本があればお教えください。

    1. nishikawa より:

      少し難しいと思います。23日午後2時から、論文の徹底解説をニコニコ動画で放送しようと思っています。その時、上村さんの質問にもしっかり話をします。

  9. Johnd304 より:

    Thank you for the good writeup. It in fact was a amusement account it. Look advanced to far added agreeable from you! By the way, how can we communicate? defabeekcgea

    1. nishikawa より:

      you can use this address for further communication.

  10. kinya fujita より:

    理研の改革委員会の提言からこのウェブページにたどり着きました。この提言でのいわゆる「再現実験」に対する評価は、小保方さんが公開した「実験ノート」と同程度のおどろきでした。1月30日の本ブログは大きな花火が打ち上げられた喜びと興奮が伝わってくるものでしたが、小保方さんは先生が理研にすえつけた時限爆弾だったことがはっきりしてきています。ベル研も解体・改組されましたが、理研も同じことが要求されています。どうお考えでしょうか。

  11. stapman より:

    「最初にこの話を聞いたのは仕事でイスラエルに滞在していた約1年半前の事」とのことですが、下記の魚拓によると当初は1年半前ではなく3年前と記述されていたようです。なぜ書き換えられたのでしょうか?

    http://megalodon.jp/2014-0223-0149-03/aasj.jp/news/watch/1069

    また、STAPについて初めて知ったのが1年半前とすると、「CDB自己点検の検証について」3ページの「2012 年 3 月 12 日、西川伸一GDより小保方氏にT細胞受容体(TCR)遺伝子再構成の解析に関するアドバイスがあった。」という記述と食い違いが生じるように思えます。これは自己点検報告書が誤っているということでしょうか?

    http://www3.riken.jp/stap/j/c13document14.pdf

    1. nishikawa より:

      時間は記憶間違いです。年を取ると何でも昔のことに思います。調査委員会には全て私のメールを開示していますので3月12日が正しいです。私にとってはどちらも同じですが。

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