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6月7日:考えるほどブチ切れる(6月18日号Cell掲載論文)

2015年6月7日
今日紹介するマサチューセッツ工科大学Picower学習・記憶研究所が6月18日号のCellに発表した論文も「え!本当!」と思わず叫びたくなる常識を覆す研究だ。現在神経が興奮したかどうかを調べるために、興奮によって誘導される分子の発現を見ることが行われている。普通の細胞を研究している人間から見ると、少し違和感がある方法だ。というのも、転写が神経興奮のような短い時間単位のイベントを反映できるとは少し考え辛い。このマーカーとしてよく使われるのがFosと呼ばれる蛋白だが、分単位で転写が誘導される。この早さは、転写に必要な複合体がFosプロモーターやエンハンサー上にあらかじめ集まっていることによることがわかっていた。しかし、この複合体のスウィッチを入れる機構についてはわかっていなかった。この「Activity-induced DNA breaks govern the expression of neuronal early-response genes (神経活動によって誘導されるDNA切断が初期遺伝子の発現をコントロールしている)」とタイトルのついた論文は、このスウィッチがDNAが神経興奮の結果切断されることによって入れられることを示す驚きの論文だ。幸い、このグループも最初からこれほど大胆な仮説を持っていた訳ではなさそうだ。この着想は、DNA切断を誘導する薬剤の神経細胞への影響を調べる地道な研究から生まれている。すなわち神経細胞をエポトシドと呼ばれるトポイソメラーゼの正常作用を阻害してDNA切断を誘導する抗がん剤と培養し、その影響を見ていた時、いわゆる初期誘導遺伝子の発現が急速に上昇することに気がついたところから始まっている。この結果からひょっとしたら神経興奮で同じことが起こるのではと着想し、培養した神経細胞をNMDAで刺激しDNA切断箇所に濃縮されるγH2AXの結合場所を調べると、驚くなかれFosなどの初期発現遺伝子の転写調節領域に濃縮しているのがわかった。次にトポイソメラーゼがこの切断部位と相関しているか調べるためクロマチン沈降法でトポイソメラーゼの結合部位を調べると、γH2AXの濃縮部位に接するFosなどの初期発現遺伝子プロモーター部位に濃縮され、確かにそこでDNAが切断されていることを突き止めた。次の疑問は、ではどうしてトポイソメラーゼが結合してDNAが切断と転写が始まるかだが、このグループはトポイソメラーゼの結合部位とCTCF分子の結合部位が一致していることに注目した。6月3日ゲノムが構造化され転写が調節されていることを紹介したが(http://aasj.jp/news/watch/3533)、このドメインの境でエンハンサーの影響を食い止める役割をしているのがCTCFだ。この結果から、神経細胞では初期発現遺伝子の発現調節複合体は前もって集められて刺激を待っているが、CTCFによりエンハンサーの影響がブロックされていることで、転写が止まっている。そこに刺激が入るとトポイソメラーゼがリクルートされ、CTCF結合部位にカットを入れるため、抑制が取れて転写がすぐに始まるというシナリオだ。さらに、トポイソメラーゼの機能がなくとも、例えばクリスパーCAS9系を使ってFosプロモーターに切れ目を入れると転写が始まることも示している。こんな話を聞くと、考えれば考えるほでDNAが切れてしまうと心配するが、実際には転写後すぐに極めて正確な修復酵素が働いて治るようだ。このような転写システムが進化のどの辺りで開発されたのか興味が湧くが、脳がなぜかDNA修復異常に弱い組織であることもうまく説明できる面白い研究だと思った。また、CTCFはTAD境界にとどまらずTAD内にも存在するが、この機能の一端も理解できた気がする。驚きの仕事だった。

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