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5月30日:脳活動の解剖学(6月16日発行予定Cell掲載論文)

2016年5月30日
   21世紀に登場した生命科学を変革する新しい技術をあげるとすると、iPS, CRISPR/CASそしてKarl Deisserothの光で脳の活動を制御する光遺伝学をあげることができるだろう。革新的な技術は急速に利用が広がるだけでなく、技術が技術を呼んで拡大を始める。特に技術的制約で研究手法が限られていた脳研究分野では、これらの技術により新しい段階に移行しつつあるように思える。
   ただこのKarl Deisserothさんの頭の中にはまだまだアイデアが溢れているようだ。今日紹介する論文は一定の行動によって活動した脳細胞を標識する技術が開く可能性を全てやって見せた研究で6月16日号発行予定のCellに掲載された。タイトルは「Wiring and molecular features of prefrontal ensembles representing distinct experiencees(異なる経験に対応する前頭前神皮質神経細胞セットの回路と分子的特徴)」だ。
   この研究で使われた方法は特に目新しいものではない。FosやArcといった、興奮した神経で誘導される遺伝子の上流に4TMで誘導される組み換え酵素を発現させ、特定の行動によって活性化された細胞だけをパーマネントにラベルする方法だ。ただ、神経興奮のスナップショットを撮るだけならカルシウムチャンネルを使った面白い報告もある(Fosque et al, Science 347:755, 2015)。ただこの研究の目的は活動神経の記録にとどまらず、この技術を核に脳活動をどうすれば総合的に分析できるかだ。
  この研究では神経細胞の局在がはっきりしないため、機能と解剖の相関が付きにくかった前頭前皮質で、コカインに反応する神経と足の電気ショックに反応する神経がどのように分布し、回路形成し、生理学的に働いているか明らかにすることを問題に設定している。
   興奮にかかわらず細胞が標識されてしまうこの方法の問題点を、通常のタモキシフェンの代わりに低濃度で早く効果がある4MTに変えて解決している。また、脳構造を保ったまま細胞を観察するため、脳を透明化する技術を改良して組み合わせている。これにより、それぞれの刺激に反応する細胞が区別できることが示されている。これを見ると、Deisserothさんの研究室は核になる技術の開発にとどまらず、小さな改良を不断に重ねて研究していることがわかる。
  次に神経軸索を可視化できる標識分子を用いて、それぞれの細胞の投射回路を調べると、それぞれの刺激により興奮する神経は異なる部位に投射しているのがわかる。
  ただ、ここまでは凡人にも思いつくのだが、Deisserothさんのアイデアはこれにとどまらない。次に発現するとリボゾームを標識できる方法を用いて興奮細胞だけで転写されているmRNAを特定できる方法を開発し、NPAS4と呼ばれる分子がコカイン刺激でのみ発現していることを見出している。Deisserothさんの脳が本当に総合的なことがよくわかる。
  最後にこの生化学的基盤を生理学と関連づけるために、さらに得意の光遺伝学を組み合わせて、コカイン刺激とNpas4の発現が相関し、この時興奮した細胞を光刺激でもう一度刺激すると、忌避行動を示すことを明らかにしている。
   発見だけから見ると、コカイン刺激によるNpas4遺伝子の発現とまとまってしまうかもしれないが、もちろん話はそれをはるかに超えている。ディスカッションでも、これに加えて惜しげも無く様々な将来のアイデアを披露して、締めくくっている。こんなラボに属しているだけで、若い人の脳も活性化されるだろう。そしてそれが新しい連鎖反応を生み、優れた研究者が育つ。

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