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10月8日:着実に進む核酸薬治療(The Lancetオンライン版掲載論文)

2016年10月8日
    実験室ではアンチセンスRNAやRNA干渉を当たり前のように使っているのだが、個人的にはRNAを用いる核酸薬開発は、分子の安定性と細胞内へのデリバリーの面から難しいのではと思っていた。たしかに、肝臓ではこのような核酸薬の取り込みがよく有望な分野だと聞き知ってはいても、それほど大きな期待を持ってはいなかった。
   しかし今日紹介するイオニス・ファーマとワシントン大学からの論文を読んで、RNA薬は難しいという私の考えが間違っていることを思い知った。タイトルは「Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomized double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials (アポリポ蛋白質(a)が高い人に対するアンチセンス核酸薬の効果:偽薬を対照とした二重盲検無作為化治験)」だ。
   この研究が標的にしたのはリポプロテイン(a)で、肝臓の膜上でLDLを構成するアポプロテインBと共有結合し、アポリポプロテインへ転換される。なぜこのような分子が必要なのか完全にわかっているわけではないが、動脈硬化を促進する独立の因子として現在注目されている。問題は、リポプロテイン(a)の血中濃度と、虚血性心疾患との関連が明確に示されているにもかかわらず、現在開発されている高脂血症治療薬には全く反応しない。そこで、アンチセンスRNAを用いて肝臓内でのリポプロテイン(a)の生産を止めてしまおうというのがこの治療のアイデアだ。
  この治験はまだ第2相までの小規模治験で、それぞれ50人程度の対象者で行われているが、偽薬を用いた完全な統計学的手法で行われている。    結果はすでに述べた通り、素晴らしい。
    リポプロテイン(a)のmRNAに対応するアンチセンスオリゴ核酸を100mgから300mgまで、週一回皮下に注射、12週まで続けている。皮下に注射するだけで、肝臓でのリポプロテイン(a)生産を低下させられるのかと思うが、なんと血中リポプロテイン(a)を80%低下させることができている。また、リポプロテイン(a)と結合する様々な分子も同時に低下し、LDL-Cすら25%程度低下する。また、注射を止めた後も効果は2ヶ月ぐらい持続する。
   その後、このアンチセンスオリゴ核酸に糖鎖を結合させることで、効果を三十倍に高められることがわかり、新しいフォームのオリゴ核酸も同じように治験を行っている。結果は期待通りで、今度は10mg-40mgという1オーダー低い濃度で治験を行い、80%以上血中リポプロテイン(a)低下に成功している。また、糖鎖を結合させないオリゴ核酸で見られた様々な副作用は、糖鎖結合型では全く見られなかったという結果だ。
   皮下に週1回注射するだけで効果があるということは、アンチセンスオリゴ核酸は使いにくいという私の先入観を完全に払拭した。特に糖鎖をつけたフォームは驚くべき効果だと思う。今後、リポプロテイン(a)の数値を改善させるだけでなく、虚血性心疾患の頻度を減らせるかなど、時間のかかる治験が必要だろうが、期待を持てる。あとは、値段だが、長期間投与が必要なはずで、手頃な価格設定をお願いしたいと思う。

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