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10月26日:最初のAPC阻害剤(10月19日号Science Translational Medicine掲載論文)

2016年10月26日
    APC遺伝子は、家族性大腸ポリポーシスの原因遺伝子として現シカゴ大学の中村祐輔さんらにより特定された分子だが、ポリポーシスの患者さんは高率に大腸癌へと進展すること、また多くの原発性の大腸癌でも変異が見られることから、大腸癌発生の鍵になる分子と考えられている。ただ私もそうだが、多くの人はAPCはガン抑制遺伝子なので、この分子に対する薬剤の開発は難しいと思い込んでいたようだ。
   今日紹介するテキサス大学サウスウエスタン医療センターからの論文は、この思い込みが間違いで、APCを標的にした薬剤が開発できることを示した研究で10月19日号Science Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Selective targeting of mutant adenomatous polyposis coli (APC) in colorectal cancer (大腸癌のAPC遺伝子変異を選択的に標的にする治療)」だ。
   この研究では、ガン抑制遺伝子とはいえAPCはほとんどの直腸癌で、ただ欠損するわけではなく、短い分子が発現していることに注目した。すなわち、この短い分子がガン抑制というより、ガン増殖促進作用があると考えた。
   そこで、この短いAPC遺伝子APC-mを持つ大腸上皮細胞株を樹立し、APC-mを持つ細胞株の増殖のみ抑制する化合物を探索し、20万種類の化合物の中から最終的にTASIN-1と名付けた化合物を特定している。
  あとは、期待どおりTASIN-1がかなりの割合の大腸癌細胞株の増殖を抑えること、正常のAPCには全く影響がないこと、大腸ポリポーシスの動物モデルで、ポリープ発生と増殖を抑えられることなどを示している。
   最後に、なぜTASIN-1がAPC-mだけを効果があるのかについて調べ、TASIN-1がコレステロール合成系のEBPを阻害作用を持ち、ガン特異的コレステロール合成阻害を介して増殖を抑えることを明らかにしている。
   この結果は、大腸癌でAPCは、従来考えられていたWntシグナルを介する増殖異常のみならず、コレステロール代謝を細胞の増殖に都合のいい様にかく乱していることを示唆している。この経路のさらに詳しい解析が進むと、大腸癌の弱点がさらに明らかになり、根治は無理でも、ガンの進行を遅らせることができる様になるだろう。
   APCの作用について、一つのシナリオで納得するのではなく、それに対する小さな疑問から薬剤の開発まで進んだいい研究だと思う。APC-m特異的なので、実用化は早いのではと期待する。

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