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5月9日:マウスガンゲノム研究も結構役にたつ(Journal of Clinical Investigationオンライン版掲載論文)

2017年5月9日
ヒトガンゲノム研究が始まってから、マウスをモデルにした研究が一時下火になったような気がする。これは、研究自体が行われたのではなく、ハイインパクトジャーナルのレフェリーが、マウスなどのモデル研究をあまり採択しなかったからかもしれない。しかし、ヒトのガンゲノム研究が進むにつれ、モデルマウスの研究の価値が高まり、特にガンの環境や免疫を調べるため、あるいは発ガン早期の過程を体内で調べる研究にはモデル動物による研究は欠かせなくなっている。
   今日紹介するベルギー・ルーベン大学からの論文はヒトゲノムとマウス発ガンモデルを用いたゲノム研究がいかに相性がいいかを明らかにした論文でJournal of Clinical Investigationオンライン版に掲載された。タイトルは「Comparative oncogenomics identifyies tyrosine kinase FES as tumor supperssor in melanoma (比較ゲノミックスによりチロシンキナーゼFESがメラノーマの腫瘍抑制遺伝子であることを特定した)」だ。
   これまでマウスにガン遺伝子を発現させるモデルでは、ヒトのガンのように、ガンの必須ドライバーや定番のガン抑制遺伝子に加えて多くの遺伝子に変異が見られるという状況が得られないことが問題ではないかと思っていた。
   しかしこの研究では、マウス発ガンモデルでは必要最小限の遺伝子変化しか起こらないことが、発ガンに関わる遺伝子を特定するのに役にたつはずだと着想し、発ガンのドライバー遺伝子変異を持つマウス、あるいはさらにp16やp53などのガン抑制遺伝子変異を持つマウスでガンが発生した時点でヒトガンの場合と同じようにエクソーム配列を決定し、ドライバー以外に変異が導入されている遺伝子を解析している。
   ガン抑制遺伝子変異が揃っている場合でも、ガン発生までに30−50週かかる。すなわち、この間に新しい変異がマウスゲノムに入っていることが期待され,これをヒトと比べることは確かに役に立ちそうと納得できる。
   結果だが、予想どおり、UVにさらされて発生するヒトメラノーマと比べると突然変異の数は少なく、ミスセンス変異の数はたかだか一つのガンで1.3個程度だ。一方、染色体の欠損や遺伝子コピー数の変異は高い確率で見られ、詳細は省くがヒトのメラノーマで報告されている遺伝子変異とほぼ同じ変異が起こることが明らかになった。すなわち、マウスもヒトも概ね発ガン過程は同じで、マウスのゲノム解析から期待どおり発ガンに必要な最小限の遺伝子変異セットが何かをマウスモデルで確認することができる。
   さらにメラノーマでの遺伝子発現を調べることで、これまで注目されてこなかったチロシンキナーゼ遺伝子FESの発現が低下していることを発見し、発ガン過程でFES遺伝子がDNAメチル化により発現が抑制されること、またデータベースを再検索するとヒトのメラノーマでも40%でFESの発現低下が見られること、そしてFesがWnt経路を介してガンの増殖を抑制していることなどを示している。
   実際にはさらに詳細な解析が行われているが、詳細を省いてまとめると、マウス発ガンモデルでのゲノム解析を、ヒトガンのゲノム解析と比べる手法は極めて有用で、これまで見落としてきた発ガン過程に関わる分子を特定できるだけでなく、新しい治療法の開発も期待出来ると結論できる。
   マウスモデルだけで研究を進める時代ではなくなったが、ヒトでの結果を確かめるためにも、動物モデルが必要なくなる日は当分来ないことを確信した。

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