今日は論文の内容より、この内容を伝える著者の立ち位置に抱いた違和感について述べてみたい。

コペンハーゲン大学が Human Genetics and Genomics Advances にオンライン発表した論文で、グリーンランドの住人のなんと３０％がLDL受容体のアミノ酸変異を伴う変異を有しているという話だ。タイトルは「An LDLR missense variant poses high risk of familial hypercholesterolemia in 30% of Greenlanders and offers potential of early cardiovascular disease intervention（グリーンランド人の３０％に家族性の高コレステロール血症につながるLDL受容体(LDLR)のミスセンス変異が存在し、早期の治療で循環器疾患を予防できる可能性がある）だ。

LDL受容体は、脂肪やコレステロールが詰まったリポタンパク質を細胞内に取り込み、代謝するための必須の分子で、血中コレステロールと代謝を決める重要な因子の一つで、家族性高コレステロール血症につながる様々な変異がこれまで特定されてきた。

この研究はその変異の一つで、１３７番目のグルタミン酸がセリンに置き換わった変異で、LDLRのLDLへの結合活性が６０％に低下することが知られている。

この研究ではまず、原住民イヌイットとヨーロッパ人のゲノムが混じり合ったグリーンランド人約２０００人を対象に、この変異の頻度を調べ、なんと２９.５%のグリーンランド人がこのアレルを有していることを突き止めている。

この結果を見たとき、おそらくほとんどの生物学者はなぜ３０％もの人に、機能低下につながるアレルが維持されているのか不思議に思うはずだ。タイトルにわざわざ３０％とまで書いてあるので、その議論があるに違いないと思うはずだ。

しかし、期待は見事に裏切られ、論文ではこの変異によりLDL、特に粒子径の小さいLDLが上昇していること、リポタンパク質粒子を形成するApoAも上昇していることを示し、おそらく血中でリポタンパク質粒子のクリアランスが低下する結果、相対的にLDL、ApoAが上昇していることを示している。

そして、動脈硬化による虚血性心疾患の頻度が１.５倍にまで高まっているにもかかわらず、多くの人が未治療で、今後遺伝子診断+早期治療で病気発症を防げると結論している。

医師の目線としては特に問題ない書きようで、多くのゲノム研究論文と同じだろう。とはいえこれで終わっていいのかには異論がある。実際、なぜ極地で暮らしてきたイヌイットがこの変異を維持し続け、ヨーロッパ人と混血が始まった後も、３割の人がこの変異を有しているほうが、生物学者にとってはずっと面白い。

血中のLDL上昇が問題になるのは、最終的にそれが細胞に取り込まれるからで、逆に取り込みにくいということは、LDLRの機能が低下することで体を守っている可能性は高い。動脈硬化の主役マクロファージではLDLRだけでなく、酸化されたLSLを取り込む多くの受容体が働くため、この変異の副作用として動脈硬化はしかたがない。しかし、これを補っても余りあるベネフィットがどこかにあるのではと考えてしまう。

例えば脂の多い食事のため、細胞への取り込みが抑えられたほうが、コレステロールの毒性から守られるのか、あるいはもっと他のベネフィットがあるのか。

実際この論文のタイトルを見たとき、以前紹介したシロクマの進化論文を思い出した（https://aasj.jp/news/watch/1531）。この研究では、ヒグマとシロクマのゲノムを比較し、ApoBやLDLなど動脈硬化で問題になる遺伝子が多くリストされることが明らかになった。すなわち、動脈硬化メカニズムを積極的に利用して、血液を寒さから守っている可能性すらある。

イヌイットから何が飛び出すか、興味は尽きない。