昨日は私が会った中でも強い印象を持った免疫学者の一人、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の Jason Cyster 研の研究を紹介した。リンパ球、特にBリンパ球のリンパ節へのホーミングを調節している中心分子が CCL21 だという常識を疑うところから始めたベテランの目を感じさせる論文だ。

今日は同じ西海岸の免疫学者の一人で、やはり強い印象を受けたスタンフォード大学の Mark Davis 研から発表された新しいインフルエンザワクチンについての研究を紹介する。タイトルは「Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses（複数のインフルエンザサブタイプの抗原を合体させると抗体反応とT細胞反応を拡大できる）」だ。

Mark Davis は１９８０年代、T細胞抗原受容体のクローニング競争で勝利するのは利根川さんか本庶さんかという世間の下馬評を覆して、遺伝子サブトラクションを用いて遺伝子クローニングに成功した一人で、少なくともこの１０年以上は人間の免疫反応を丹念かつ網羅的に調べる研究を行っており、このブログでもすでに４回紹介している。

この研究では我々のインフルエンザワクチンに対する反応の多様性について広く信じられている original antigenic sin と呼ばれる最初の感染ウイルスによる免疫系のバイアス説を疑い、まず多様性の原因を実際にワクチンを受けた人で HA1、HA3、 HAB それぞれの抗原に対する反応を調べ、反応がいずれかの HA 抗原にバイアスがかかっていること、また双生児を利用した研究で、反応のタイプの遺伝性が大きく、逆に過去のワクチンや感染の影響が大きくないことを確認し、最初の感染やワクチンがそれ以降の反応を決めるという考えは間違っていると結論する。

そして多様性の原因について、T細胞へ抗原を提示する MHC のゲノム型が大きな役割を占めていることを発見する。そして、結局反応にバイアスがかかるのは、一つのタイプの HA に高い親和性を持つB細胞が抗原を取り込んで、特定のペプチドをT細胞に提示する過程でバイアスが起こると着想する。すなわち、インフルエンザに対する抗体を発現するB細胞がT細胞を刺激するという閉じた回路が、一定のHAへのバイアスを促進すると考えた。

それなら、同じB細胞が親和性の高い HA だけでなく他のHAも取り込めるように３種類の HA を一つの分子にまとめてしまえば、同じB細胞は結合するHAのみならず他の HA もT細胞に提示することが可能になる。

このアイデアをマウスで確かめると、よく使われる３種類をただ混合したワクチンと異なり、全てのタイプの HA に対する強いT細胞反応とともに、抗体を誘導することができる。

最後に人間でも同じことが見られるか調べるため、切除した扁桃腺のオルガノイド培養に従来型の HA 混合あるいは一つの分子にまとめた新しい抗原で免役し、B細胞が全ての HA を同時に取り込める複数の HA が結合型したワクチンで強い反応が起こることを示している。さらに、これだけでなく、鳥インフルエンザ H5 に対処にも反応できることを示し、多くの CD4 T細胞を動員することがワクチンの効果を決めることを明らかにしている。

厳密な分析の後に、新しいワクチンまで提案できるベテランの目を感じる素晴らしい仕事だ。さらに、扁桃腺のオルガノイド培養もなかなか面白い。