1. ミトコンドリア病とは

　　　ミトコンドリア病(Mitochondrial Disease)は、全身の各種細胞に在って細胞機能維持に必要なエネルギー産生を行うミトコンドリアの機能不全による疾病で、部位によりそれぞれ異なる症状が見られます。

　　　ミトコンドリア病は、エネルギー需要の多い脳、骨格筋、心筋で多く発症し、神経系、心臓循環系、眼科領域、消化器系に加え、新生児・幼児の虚弱や低血圧症など、年齢にも関係なく色々な部位で糖尿病、心臓機能不全、肝不全、難聴、失明、腎不全、筋脱力、疲労などの症状が見られます。

　　　ミトコンドリアの働きに関わる1,000以上のタンパク質が知られており、対応する遺伝子(核DNAとミトコンドリアDNA)の変化によって、それぞれの部位で多様なミトコンドリア病を発症します。

　　　ミトコンドリア病については、多くのサイトで、解りやすく解説されていますので、例えば以下を参考にしてください:

         定番の「難病情報センター」の情報です。わかりやすくまとまっています。　http://www.nanbyou.or.jp/entry/335　もう一つは、「日本ミトコンドリア学会」です。ここは学会として責任を持とうと様々な試みを行っています。特に、http://j-mit.org/patiodoctorsoudan/read.cgi?no=365　はドクター相談室です。既に診断がついている患者さんはこのサイトで専門家に様々な質問をする事が出来ます。患者会のサイトとして「MCM家族の会」http://www.mitochon.org/pc/　を挙げておきます。

　　　また、アメリカのミトコンドリア病を克服するために設立された財団が提供するすばらしいウェッブサイトを紹介しておきます。これらの財団では力強い活動を行っており、このサイトからうかがい知れます。ここでは、患者さんへの情報も豊富に提供されています。残念ながら日本語サイトはありませんが、グーグル翻訳を使うとかなりの程度でわかると思います。AASJでも引き続き自前の情報を発信しますが、とりあえず2つのウェッブサイトを紹介しておきます。

１　United Mitochondrial Disease Foundation (ミトコンドリア病連合財団)

http://www.umdf.org/site/c.8qKOJ0MvF7LUG/b.7929671/k.BDF0/Home.htm

2.  Foundation for Mitochondrial Medicine (ミトコンドリア医学財団)

http://mitochondrialdiseases.org

　　　ミトコンドリア病はいろんな臓器の異常として現れます。それをまとめたわかり易い図です。参考にして下さい。図はクリックすると大きくなります。（図はBates MGD 等がEuropean Heart Journal 33:3023(2012)に発表したCardial Involvement in Mitochondrial Deseaseの図を邦訳しました）　また、病気は多様な表現で記載されますので、第1表も参考にして下さい。

　　 　　　　　　　　第1表 （代表的なミトコンドリア病）

・ 慢性進行性外眼筋麻痺  “CPEO: Chronic progressive external ophthalmoplegia” ・ ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ、”ミオクローヌスてんかん、ミオク ローヌスてんかん等） “MERRF:  Myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers” ・ ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（メラス、脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳） ”MELAS:  Mitochondrial myopathy, Encephalopathy,  Lactic Acidosis, Stroke-like Episodes” ・ リー脳症 (精神運動発達遅延、大脳基底核や脳幹の対象性の壊死性病変) “Leigh Encephalopathy” ・ ミトコンドリア異常による心筋症　”Cardiomyopathy with Mitochondrial Disorder” ・ レーバー病(視力低下、視神経萎縮)  “Leber’s Disease” ・ ミトコンドリア糖尿病 “Mitochondrial Diabetes” ・ パーソン病(汎血球減少症、多臓器障害) “PEAR: Pearson’s Disease”

 

　私たちはミトコンドリア病の専門家ではありませんが、医学や生物学の知識は十分あると思っています。文献などにあたって、現在この病気が世界レベルではどのように取り組まれているのか調べていきます。そのとき、ミトコンドリア病で苦しまれている患者さんと一緒に勉強する企画を行って、ニコニコ動画で流したいと思います。もし興味のある方がおられたらAASJまで連絡をお願いします。

2.　私たちとしてのミトコンドリア病への取り組み

    　では私たちは何をNPOでやろうと考えているか紹介します。このサイトでは、医学教育を受けた素人が見た時、その病気について何を感じるのかを素直に伝えたいと思います。即ち、皆さんの側にいる専門家と言った様なものです。

　　さて、素人の私たちが色々勉強してみて感じるのは、この病気の難しさは、「よくわかっているのにわかっていない」と言う状況があるからだと思います。まずミトコンドリアの機能は大変良くわかっています。細胞の使える唯一のエネルギー、ATPを作る事です。他にも幾つかの機能はある様ですが、ミトコンドリアの異常による病気は、このATPを作る機能が様々な場所で、様々な程度障害される事によります。しかし、完全に原因遺伝子がわかっていても、どう病気が出てくるのかわからないと言う問題があります。

 　　もしミトコンドリアの機能が完全に消失すると細胞は生きていけません。なのに多様な症状が出てくるのはなぜでしょう？この病気の難しさは、ミトコンドリアが細胞に完全に支配されていないところにあります。ミトコンドリアは細胞の中で、細菌のように増える事が出来ます。そして、細菌と同じように、自分自身の活動のための遺伝子をミトコンドリア内に持っています。しかし、細菌と違うのは、ミトコンドリアの活動に必要な遺伝子のほとんどは細胞の遺伝子の中にあることです。そして何よりも、私たちの体の中にあるほぼ全てのミトコンドリアは、全て最初の一個の卵子に由来しています。このため、卵子からだけ由来するミトコンドリアと、その活動を支配する細胞側の遺伝子が複雑に絡まっているのです。このため、原因遺伝子までわかっても病気の事を正確に予想できない最大の原因です

　　つい先日Nature紙に、お母さんから受け継いだ突然変異を持ったミトコンドリアと、細胞の遺伝子の方の突然変異の組み合わせを調べた論文がありました(Nature, ｄoi:10.1038)。この様な実験的に計画されたモデル系ですら、予想される結果とともに、全く予想できない結果も生まれている様です。複雑だから挑戦しがいがある、新しい分野に多くの人が参入してほしいものです。私たちも、一度ニコニコ動画を通してこの複雑性について解説したいと思います。

　　ただ、標的については大変良くわかっています。このため将来治療法が開発される可能性も大です。Scott B. Vafai & Vamsi K. Moothaによる Mitochondrial disorders as windows into an ancient organelle　Nature 491,374 (2012) と言う論文の中に力強い予想が書かれていたので転載しておきます。「ミトコンドリア病の遺伝子と症状を結びつける事はまだ難しい挑戦だ。しかし、ミトコンドリアについては生化学がよく研究されており、存在する蛋白についてもほぼ完全にわかっている。さらに、ミトコンドリアを取り出して調べたり、細胞の中で調べたりできるという利点もある。遺伝子異常がよくわかっている患者さんも多くおられ、何よりも患者さんの団体もしっかりしている。このような特徴を考えると、この病気はシステムとして病気を考える上で大きな利点がある。・・・・・私たちは、ミトコンドリア病の発病機序を理解する事で、この様な破壊的な病気に対して新しい治療を開発できると楽天的に考えていい。また同じ治療法は他の普通の病気にも効く可能性が高い」。期待しましょう。

３．ミトコンドリア病の治療薬について

　　ミトコンドリアの機能低下を原因とする病気を一律にミトコンドリア病と総称しますが、上記および第1表に代表的な疾病名を挙げたとおり、多彩な症状として現われます。従って、それぞれの症状に応じた一般的な治療薬を用いる対症療法が主流となっています。

　　ミトコンドリア病の確立した原因療法は存在しませんが、ミトコンドリアの機能を回復させる目的で、血管を拡張するアルギニンが用いられており、同様にアミノ酸類縁化合物のタウリンの治療薬としての開発も進んでいます。

　　ミトコンドリアは、酸化的リン酸化によってATPを供給し、重要な生体分子を合成し、カルシウム濃度勾配の緩衝材になるなど、細胞にとっては必須のオルガネラ(細胞小器官)であり、生体のホメオスタシス(恒常性)や加齢を制御しています。ミトコンドリアの不具合は、炎症や加齢ほかエネルギー由来の変調を来たすことになりますが、このような不調は、活性酸素種（ROS）の生成による細胞の酸化障害でもあります。近年抗酸化剤による加齢関連機能低下の抑制療法の試みがなされており、動物モデルにおいて、ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤を用いて加齢抑制効果が確かめられています。

　　主にミトコンドリアの機能不全による酸化ストレスは、NO合成を減じ、血圧を上げ、接着分子と炎症サイトカインの分泌を制御し、LDL酸化の原因となります。筋肉組織のミトコンドリア機能の欠陥により、脂肪酸酸化が進まず、グルコース輸送を阻害し、インスリン刺激のグルコース輸送の低下として現れ、結果は間違いなくインスリン抵抗性を発症しII型糖尿病となります。慢性的なROSの過剰と炎症は、ミトコンドリアの機能不全をもたらし、組織での脂肪蓄積とインスリン抵抗性の果てし無い悪循環を来たします。

　　また、ミトコンドリアROSは、電子伝達からATPを共役する脱共役たんぱく質（UCP）の活性増加に関係します。UCPの活性化により、ATPを産することなく熱を産生できるので、ATPの長期間の低下を招き、細胞インスリンのシグナル伝達に影響を及ぼします。

　　第2表に米国FDAのオーファン薬の指定を受けてミトコンドリア病の治療薬として開発中の一覧を掲げます。　　　131001_DrugUnderDevelpment ForMitochondrials

　　ミトコンドリア病の原因療法として、ミトコンドリアでの電子伝達系を補うためにコエンザイムQ10やビタミンEの抗酸化作用を持つ各種誘導体の開発が米国FDAの下で進んでいることが判ります。　　FDAは、稀少難病薬指定をしているエジソン製薬のEPI-743(α-トコフェノールキノン：CoQ10類縁化合物)にEID(緊急時介入薬)としての承認をしました。本剤については、今年3月に大日本住友製薬が同社から製品導入し、リー脳症の治療剤として開発すると発表しています。  　   (西川伸一 ・ 田中邦大)