自閉症のゲノム研究最終回は、自閉症との関連で最近注目が集まっているTandem Repeat（TR: 縦列反復）の話を取りあげる。専門家でなければ、TRと聞いてもピンとこないのが普通だ。　しかし、TRによって起こる病気、特にCAGといった３塩基の繰り返し数が増大して起こるいくつかの病気の名前については耳にしたことがあるのではないだろうか。最も有名なのはハンチントン病(以前はハンチントン舞踏病とも呼ばれていた)で、おそらく耳にしたことのある人は多いと思う。他にも、このHPで何度か紹介している、自閉症症状を伴うFragile X症候群も、TRが病気の原因になっている。

ハンチントン病の場合、ハンチンティンと呼ばれる分子をコードする遺伝子の中にあるCAG（グルタミンのコード）が繰り返すTRのCAGリピートの数が上昇し、グルタミンがつながったポリグルタミンが細胞内に発現して神経毒性を発揮することで、神経細胞が変性することが知られている。一方、Fragile XはCGGが繰り返すTRのリピート数が増大することで、その領域がメチル化され遺伝子がオフになってしまい病気が起こる。(https://aasj.jp/news/watch/8091)

他にも様々なタイプのTRが存在し、メカニズムは異なるが、細胞や組織の機能を障害し、知られているだけでも５０種類以上の病気に関わることが明らかになっている。ただ、Fragile Xを除くと、これまでTRと自閉症との明確な関わりが疑われたことはなかった。

しかし、TRは発生過程でリピートが増減することで、これまで議論してきたde novoの変異に相当する変異を誘発できる。しかも完全なde novoの変異と異なり、リピート数が増減する結果として病気が起こる場合でも、その基盤になるTR自体は親から受け継ぐことから、兄弟姉妹で発症がみられ遺伝性があるように見えても、両親は正常といった、遺伝性の特定が難しかった変異を説明することができる。

そして何よりも、Fragile XのようにTRがエピジェネティックな過程を介して病気を発症させる場合、あらかじめリスクのあるTRを特定して、リピート数の変化やエピジェネティックな変化を抑制し、病気を抑えることも将来可能になると考えられる。（エピジェネティックについての説明はFragile X 記事を参照してください：https://aasj.jp/news/watch/8091）

このように自閉症に関わるTRを特定する重要性ははっきりしていたが、実は私たちのゲノムの半分はこのような繰り返し配列から構成されているため、病気と関係すると推定できるTRを発見することは簡単ではなかった。

この困難にチャレンジして、自閉症に関わるTRが存在するかもしれない可能性を示したのが、昨年１０月、および今年１月に、それぞれカナダのトロント大学、およびカリフォルニア大学サンディエゴ校から発表された論文だ。

これらの研究が可能になったのは、多くの自閉症のゲノム解析が進んだこと、そして自閉症と相関があることをはっきりと指摘できるTRを発見する情報処理法が開発されたことによるが、詳細は省く（事実、論文の大半は方法の妥当性についてのデータで占められており、私のような素人では判断できない困難が想像できる）。

結論は両方の論文とも同じなので、カリフォルニア大学の論文についてのみ紹介するが、

１）２５種類の遺伝子に自閉症児のみにみられるTRを特定することができた。

２）２５種類のうちの半分の遺伝子では、自閉症との関わりがあるde novoの突然変異が既に特定されている。すなわち、TRは確かに自閉症に関わるde novoの変異と同じ作用を持つ。

３）TRはこれまで遺伝性が明確でなかったASDの１.６%の原因と考えられる。

４）これらはすべて頻度の低い、いわゆるレア変異に相当する。

ある程度知識がないと、なかなか理解しづらい話だと思うが、ASDゲノムを調べるための新しい方法が加えられたと考えて欲しい。今後それぞれのTRについて、ゲノム研究２で紹介したような、機能を調べる研究が必要で、ぜひその上で、予防や治療手段の開発が可能になればと期待している。

以上、４回にわたって最近急速に進み始めたASDのゲノム研究を紹介した。生殖細胞の形成過程、あるいは発生過程でまれに起こるde novoの変異を知ることが、ASD発症メカニズムを理解するために欠かせないこと、そのため多くのASDの人が参加する、大規模ゲノム研究が着々と進んでいることを理解してもらえれば、この記事を書く目的は十分果たせたと思う。