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10月27日 病気治療のための化合物探索の重要性(米国アカデミー紀要および10月16日号 Science Translational Medicine 掲載論文)

2019年10月27日

金曜日、こちらの頼みごとがあって理研創薬・医療技術基盤プログラムのディレクターを務められている後藤先生と久しぶりにお会いして、食事をする機会があった。まだ現役の頃お願いしたFOPも、9年をかけて着実に治療薬に向かっていることをお聞きして本当にありがたく思った。ただ、FK506を開発された後藤さんとしては、日本の製薬やアカデミアが、細胞、抗体、核酸薬へとシフトし、化合物開発に関わる人が急速に減っているのを心配しているとおっしゃっていた。

確かに、CMLに対するグリベックの組み合わせを除くと、ガンに対する化合物を開発してもほとんどは再発を許してしまうことなど、化合物開発の研究者の意欲を低下させる報告が多いことも確かだが、最近のアムジェンのRAS阻害剤のように、化合物開発にはまだまだ多くの期待が寄せられていることも確かだ。

そこで最近読んだ中から化合物開発として面白いと思った論文2編を今日は紹介する。

最初はオーストラリアクィーンズランド大学からの論文で、何とオーストラリアで発見された青カビ族から麻薬作用物質を発見したという研究で米国アカデミー紀要に掲載された。タイトルは「A tetrapeptide class of biased analgesics from an Australian fungus targets the μ-opioid receptor (オーストラリアの真菌由来の作用の限られたテトラペプチド型鎮痛剤はμオピオイド受容体に作用する)」だ。

鎮痛剤の切り札モルフィネは植物アルカロイドだが、同じ受容体に作用するナイン性のオピオイドは全てペプチドだ。このグループは同じようなペプチドを動物以外から分離するプロジェクトに関わっていたと思われるが、幸運にも青カビ族から3種類のテトラペプチドを分離し、全てが低いながらもμオピオイド受容体を活性化できることを発見する。そして、一つのテトラペプチドをさらに至適化してbilorphinと名付けたテトラペプチドを合成する。こうしてできたbilorphinは他の麻薬と異なり、βアレスチンがオピオイド受容体に結合して、受容体の感受性を下げる働きが極めて低いことを発見する。すなわち、中毒症状が出にくい麻薬が開発できる可能性を示唆している。最後にbilorphinを経口投与可能なbilactorphinを合成するところまですすんでおり、まさに、バクテリアや真菌から新しい生物活性物質を分離すると言う古典的方法が、今も十分役立つことを示している。

しかし真菌から麻薬が分離できると言うのは驚きで、その筋の人たちにの手に渡ったら大変なことになるのではとちょっと心配もしている。

もう一編はシカゴにあるノースウェスタン大学からの論文で、正常の酵素の活性を高める化合物でパーキンソン病の症状を抑えることができることを示した研究で10月16日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson’s disease (野生型のglucocerebrosidaseの活性を高めることでパーキンソン病モデルのドーパミン神経の異常を改善できる)」だ。

Glucocerebrosidase(G BA)はリソゾーム病の原因遺伝子の一つだが、この変異はパーキンソン病の重要なリスク遺伝子で、しかも酵素活性自体、他の原因によるパーキンソン病でも活性が低下していることが知られている。この研究では、まずGBAに変異をもつパーキンソン病の患者さんからiPSを作成、そこからドーパミン神経を誘導して、ドーパミン神経細胞の様々な異常を特定、それを正常化できる化合物S-181を作成している。そして、この化合物が正常のGBAを安定化することで、細胞レベルの病理を改善すること、またGBAには突然変異を持たないパーキンソン病由来のドーパミン神経の異常を改善することを示している。

最後にマウスを用いて、この化合物が脳へ移行できること、人間と同じGBAの変異を導入したマウスのシヌクレインの蓄積を抑えることを示している。

以上が結果で、突然変異を正常化できなくとも、残っている正常遺伝子の機能を高める化合物により病気の進行を抑えられることを示しており、多くの分子について同じような研究が行われ、遺伝子治療ではない化合物による治療が開発されることを期待する。


  1. okazaki yoshihisa より:

    バクテリアや真菌から新しい生物活性物質を分離すると言う古典的方法が今も十分役立つし、真菌から麻薬が分離できるのは驚き。

    Imp;
    このコーナーでご紹介頂いた、酵母を改造して麻薬を合成させる手法を思いだしました。

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