新型コロナウイルスに対する抗体反応は不思議な点が多い。それをブラックボックスのまま、例えば日本人の特性と結びつけて議論してもほとんど意味のないことだ。確かに一般の人やマスメディアはブラックボックスでもすぐに答えを欲しがるため、「ブラックボックスなのです」という答えでも、答えとして満足をあたえるようだ。山中さんのファクターXという言葉に納得しているメディアからそれがわかる。すなわち、「わからない」という答えを「ブラックボックスです」という肯定形に転換するマジックは科学には通用しない。

科学者は。「いつかわかるようになる」と語ればいいと思う。というのも、現在の科学は、多くの「まだわかっていない」を、時間さえかければ「わかった」に転換する方法を備えている。例えば、新型コロナウイルスに対する抗体反応については、メディアも含めて様々な議論が行われているが、まだ完全な解析が行われていない段階では、満足いく答えなどあり得ない。

その意味で今日紹介するドイツ・ケルン大学からの論文は新型コロナウイルスに対する私たちの抗体反応、というよりB細胞の反応を遺伝子レベルで徹底的に解析した研究で、新型コロナウイルスに対する免疫反応が、これまで私自身が持っていた抗体反応の常識に合わないことを示していた。タイトルは「Longitudinal isolation of potent near-germline SARS-CoV-2-neutralizing antibodies from COVID-19 patients （ほとんど突然変異のないしかもウイルス感染を中和する抗体がCovid-19患者さんから長期間分離される）」だ。

どの方法論を取るかは別にして、手間はかかっても必ずどこかで探求が進行していると期待して、論文が出るのを今か今かと待っているといった研究があるが、この論文もその典型だ。いうまでもなく抗体反応は、抗原に反応する個々のB細胞が分泌する抗体の集まりで、新型コロナに対しても多くのB細胞が動員されると考えられる。さらに、インフルエンザを含む多くのウイルス感染の研究から、これらのB細胞は突然変異を繰り返し、急速に抗原への結合能が高い抗体遺伝子へと進化することが知られている。

この研究では、軽症および無症状の感染者をPCRによる検査陽性が判明した時点から最長６９日まで、新型コロナウイルスのスパイク抗原に焦点を絞って抗体反応を追跡している。ただ、これまでの研究と異なり、血清中の抗体だけでなく、抗体を分泌しているB細胞を２０００個近く末梢血から分離、それぞれの抗体遺伝子配列を決定し、一部については遺伝子から抗体を再構成しなおして活性を調べている。要するにウイルスに対する抗体のレパートリーを徹底的に調べる手間をかけた研究を行なっている。

考えるだけでも大変で膨大な実験だが、手間に見合った成果は大きかった。できるだけわかりやすく、結果を箇条書きにして説明しよう。

• 無症状から軽症の感染者では、中和抗体も含めて、血清中に抗体が速やかに現れる。しかも、抗体は少なくとも２ヶ月は維持される。
• これと相応して、スパイク抗原に反応するB細胞も０.２-１%（全B細胞のうち）の割合で出現し、その割合はほとんどのケースで時間とともに上昇する。
• １７５１個のB細胞の抗体遺伝子（VHとVL）配列を調べると、特定のクローンに収束することなく、多くのVH、VL遺伝子が反応していることがわかる。すなわち、スパイクという一つのタンパク質に対して、多くの異なる抗体遺伝子が動員されている。
• 抗原に反応するB細胞が時間とともに増加することは、B細胞が増殖していることを示すが、異なる時点でスパイクに反応するB細胞を採取し、抗体遺伝子を解析すると、一部のクローンは最初から６０日まで維持されていることがわかる。
• 普通はこのような持続するクローンが優勢になるのだが、コロナ感染の場合、必ずしも少数のクローンが優勢になるわけではなく、常に多くのクローンが抗原に対して維持され続けている。
• 特定のクローンが優勢にならないということは、どのVH、VL遺伝子が選ばれているかからもわかる。すなわち人間が生まれついてもっているVH、VLの多くが反応しており、例えばVHでは第３グループが選ばれる確率が高いが、中和抗体でも驚くほど多くのV遺伝子が使われている。
• 抗体遺伝子の多様性は遺伝子再構成場所の挿入欠失で起こり、この変異は確かに多様性があり、この時高い反応性の抗体が生まれていると思う。しかし、驚くことに多くのウイルス感染で見られるV遺伝子への突然変異の蓄積がほとんどない。すなわち、生まれつき持っているV遺伝子の組み合わせで、活性の高い中和抗体ができる可能性がある。
• これを確かめるため、１２人の患者さんから新たにB細胞を採取、その遺伝子を再構成して、中和活性の高い抗体を特定し、その上でこれに対応するV遺伝子を調べると、やはり多くのV遺伝子が選ばれている。しかも、突然変異の蓄積と、再構成した抗体の中和活性にはほとんど相関はなく、元々持っているV遺伝子セットでも高い中和活性を実現できていることがわかる。
• しかも、再構成した２８種類V遺伝子セットのうち、４種類はなんと自己反応性が存在する。
• 祖先B細胞が特定できるB細胞クローンを選んで突然変異の蓄積率を調べると、１週間にようやく０.１ー０.５突然変異が蓄積する程度の変異率しかない。すなわち、ダーウィン進化でいう自然選択圧が低い。
• 中和活性のあるV遺伝子セットを、感染歴のない正常人のV遺伝子レパートリーと比べると、L鎖遺伝子ではほとんど変異がなく、VH遺伝子も生まれつき持っているV遺伝子レパートリーに近い。そして、正常のV遺伝子セットから、十分中和活性のある抗体を再構成できる。

以上が結果で、かなり詳しく紹介した。要するに、少なくとも軽症者についていえば、感染後のB細胞の進化過程がミニマムでも、十分高い中和抗体が形成できることを示している。すなわち、元々持っているV遺伝子セットを抗原で増殖させるだけで良いということになる。これは、中和抗体を目指すワクチン開発には大きな朗報と言えるだろう。もちろんT細胞免疫についても忘れてはならない。

なぜこのような独特の免疫反応が起こるのか、また重症者ではどうなのか、同じような研究が進んでいると思う。この点についていうと、ワクチン研究はまさにこの問題に迫れる、感染がコントロールされた人体実験でもある。この機会に、今度はワクチン接種後の抗体レパートリーの変化を、ぜひこの研究と同じレベルで解析してほしいと思う。T細胞でも同じだ。

まだ若い時、直接V遺伝子配列を決めることが可能になって、アイソトープにまみれて抗体遺伝子のレパートリーを調べたことがある。その時の経験からも、さらには最近進む多くの感染症での抗体レパートリーの研究からも、レパートリーが進化するという常識が形成されていたが、新型コロナウイルスに対する抗体反応はこの常識を覆す（と言っても必ず共通の説明は可能なはずだ）。基礎研究としても極めて重要な免疫分野が生まれていると感じる。

追記　中和抗体がほとんど変異していないセットでできるという論文はImmunityにも掲載されている。