サリドマイドが上肢の発生異常を誘導するメカニズムの解析から、標的タンパク質にユビキチンリガーゼをリクルートしてプロテオソームタンパク質分解システムに誘導して不活化する治療法が開発され、転写因子イカロスを標的としたレナリドマイドが現在骨髄腫の治療に利用されている。もともと機能阻害分子を開発するのが難しい転写因子を標的にする治療薬開発の方向性として、現在も研究が進んでいると思う。ただ、この方法では細胞表面分子や分泌分子は標的にならない。

今日紹介するスタンフォード大学からの論文は、プロテオソームの代わりにリソゾームへ標的分子を誘導して分解する方法についての研究で８月５日号Natureに掲載された。タイトルは「Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins （リソゾームへ移行するキメラ分子は細胞外タンパク質の分解を誘導できる）」だ。

この研究の鍵はcation-independent mannose 6 phosphate receptor (CI-M6PR)と呼ばれる分子で、マンノース６リン酸（M6P）が結合したタンパク質と結合してリソゾームに引きずり込み、標的タンパク質をリソゾーム内で遊離したあと、自らはまた細胞表面にリクルートされる分子で、例えば細胞表面のIGF2成長因子はこのメカニズムで不活化されている。

この研究のハイライトは、M6P分子がN-carboxyanhydrideベースのポリペプチドに結合した血清中で安定なCI-M6PR結合分子（LYTAC）を設計したことで、この分子を運び屋シャトルとして、細胞表面や細胞外分子に結合する分子と結合させ、リソゾームに引きずるための様々な条件を検討している。

まず予備実験として蛍光分子が結合したアビジンタンパク質を、ビオチン結合LYTACでリソゾーム内に引きずり込めるか、蛍光の局在を指標に確かめ、ビオチン  LYTACと結合したアビジンはリソゾームで分解できることを確認している。また、リソゾームへの輸送に関わる分子がノックアウトされると、アビジンは細胞内に取り込まれないことも確認しており、期待通りリソゾームに引き込むことでタンパク質分解を誘導する治療法が可能であることを示している。

この結果をもとに、発癌遺伝子として働くことがわかっているEGF受容体に対する抗体をLYTACに結合させた分子を設計し、この分子が培養細胞表面上の７０％のEGFRを分解し、増殖因子反応性を低下させることを明らかにしている。

次に、エンドゾームに取り込まれてもリソゾームに輸送されないトランスフェリン受容体CD71を、抗CD71抗体結合LYTACがリソゾームに引き込むことができることを示している。CD71 も現在、抗体による癌治療の標的として研究が進んでおり、LYTACによりさらに完全に分解することが期待できる。

このようにガンのドライバーに対する抗体治療の効果をLYTACはさらに高めることができるが、他にもアルツハイマー病を促進するAPOE4分子を細胞外からリソゾームに集めて分解する可能性も示されている。もちろんリソゾームで分解できないと、逆に問題が起こるが、分解できるタンパク質ならこのシステムを利用できる様々な病気があるように感じた。

臨床応用まではまだ時間がかかると思うが、面白い可能性だと思う。