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3月27日 炎症を抑えることに特化した改変IL10の設計(3月19日号 Science 掲載論文)

2021年3月27日

IL-10は炎症が起こると、マクロファージやリンパ球により産生され炎症を鎮める抗炎症サイトカインとして知られている。実際、この遺伝子をノックアウトしたマウスは、重症の炎症性腸炎になる。当然、リコンビナントIL-10を用いて、炎症を鎮める薬剤にしようと誰もが考えるが、現在もなお実現していない。その理由の最大のものは、IL-10は炎症で浸潤したマクロファージに働いてサイトカインストームを抑えると同時に、エフェクターT細胞に働いてインターフェロンγやキラー活性を誘導してしまう2面性を持っているからで、実際IL-10 を投与するとインターフェロンγが上昇する。従って、以前IL-2で紹介した様に(https://aasj.jp/news/watch/9537)、 IL-10を改変して抗炎症作用だけを持つサイトカインに変換できれば、その可能性は大きく開ける。

今日紹介するスタンフォード大学からの論文はIL-10と受容体の構造解析をもとに、受容体への親和性を変化させることで、マクロファージにより選択的に働く、改変IL-10を実現した研究で、3月19日号のScienceに掲載された。タイトルは「Structure-based decoupling of the pro- and anti-inflammatory functions of interleukin-10 (IL-10の炎症誘導作用と、抗炎症作用を構造に基づいて切り離す)」だ。

IL-10はIL-10受容体α、およびβ(αR,βR)と結合して下流シグナルSTAT3を活性化するが、この研究ではまず、βRに対する親和性が異なるIL-10を、突然変異導入法を用いて作成し、これとクライオ電顕を用いた構造解析と組み合わせ、最終的にβ受容体と高い親和性を有するスーパーIL-10と、逆にβ受容体との親和性が50%に低下した10DE(改変IL10)を開発する。

これまで、マクロファージはIL-10受容体を強く発現しており、逆にエフェクターT細胞は受容体の数が少ないことが知られていた。従って、スーパーIL-10はCD8T細胞も含め、全ての細胞に強い刺激を誘導できる一方、10DEは受容体を多く発現するマクロファージをより特異的に刺激すると期待される。

これを確かめるため、様々な細胞にそれぞれのIL-10 を作用させてSTAT3の反応を見ると、スーパーIL-10は、T、B、NK、そしてマクロファージ全てのSTAT3を誘導することができるが、10DEはマクロファージのみ高い反応を誘導し、他の細胞の反応は50%以下に低下することがわかった。

また、エンドトキシンショックを誘導する実験系で、10DEは強い抑制効果を発揮し、抗炎症作用は十分高いレベルを維持しているが、エフェクターT細胞の炎症性サイトカインの発現の誘導を高める程度は低いことを明らかにしている。

結果は以上で、10DEはマクロファージにより選択的に作用することで、抗炎症作用が強く、炎症惹起作用が低いIL-10として使える可能性を示唆している。

改変IL-2の場合と比べると、受容体システムが比較的単純で、結局細胞表面上の受容体の数に応じて刺激が変わるという仕組みであるため、投与量などまだまだ検討の余地が多いが、もし抗炎症作用のみ発揮できるIL-10が実現すると、その意義は大きい。期待したい。


  1. okazaki yoshihisa より:

    IL-10は炎症で浸潤したマクロファージに働いてサイトカインストームを抑えると同時に、エフェクターT細胞に働いてインターフェロンγやキラー活性を誘導してしまう2面性を持っている
    Imp:
    このような多面性を持った分子、意外と多いような印象が。。
    結果、薬のターゲットにしにくい。
    細胞表面分子の濃度差で、シグナルを調節できるとは。。。

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