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4月2日 吸入型コロナ感染予防薬(3月26日号 Science 掲載論文)

2021年4月2日

新型コロナウイルス(CoV2)の細胞内侵入を阻止する予防目的で利用できるのは、現在のところワクチンと、感染前から投与することができるスパイクに対する抗体だが、ワクチン接種を着実に進める先進各国と比べると、我が国ではまだ医療従事者についても終わっていないという寂しい状況だ。ただ予防には免疫だけではなく、他にも開発段階の様々な方法が存在する。例えば、TMPRSS2阻害剤のナファマモスタットを吸入剤として用いる方法が第一三共で治験段階に入ったと報じられており、スピード感がない様な気もするが個人的には期待している。

直接ACE2とウイルスの結合を標的にする薬剤も開発が進んでいる。中でも論理的で期待できるのがコロナスパイク分子に結合して細胞への感染を防ぐペプチドだ。なんと、50%阻害が50pMレベルのペプチドが開発され、例えばゲルに混ぜて鼻への感染を防ぐ可能性が考えられていることを昨年10月紹介した(https://aasj.jp/news/watch/14170)。

今日紹介するオランダ エラスムス大学と米国 コロンビア大学からの論文は、やはりペプチドを使って感染阻害を目指すが、ポリエチレングリコールやコレステロールを付加して、細胞膜からエンドゾームに取り込まれ、ウイルス粒子と細胞膜との融合を阻害する様工夫を凝らした分子構造になっている。タイトルは「Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct-contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets (経鼻的に投与した細胞との融合を阻害するリポペプチドはフェレットモデルでのSARS-CoV-2感染を防ぐ)」だ。

前回紹介した論文ではペプチドをスパイクが結合するACE2を基に設計して、ACE2とスパイクの結合を阻害する戦略をとったが、このグループはウイルスのスパイクタンパク質のHeptad repeat(HR)と呼ばれる領域そのものを用いて、スパイクがACE2に結合してから大きな構造変化を行い、細胞膜同士の融合が起こる過程を阻害するリポペプチドを設計し、用いている。この方法だと、CoV2のみならず、SARSやMERSなど近縁のコロナウイルス全てに効果を示す可能性がある。

基礎的な条件検討の結果、最終的に2個のHRをポリエチレングリコールとコレステロールで結合させた分子が、培養細胞へのウイルス感染を抑制する効果が最も高いことを確認し、リポペプチドをその後の研究で用いている。

期待通り、このリポペプチドを用いると、MERSウイルスに対する阻害効果は低下するものの、CoV2であれば、現在問題になっている3種類の変異型全てに効果を発揮する。

次に、この分子をDMSOや蔗糖に溶かして鼻からエアロゾルではなく液滴を点加する方法で投与して、生体内での分布を調べると、24時間経ってもほとんどが肺に止まって、血中にはほとんど入らない。

最後にフェレットを用いて、ウイルスを鼻から感染させる実験、および感染したフェレットと同じケージで同居する実験を行い、このリポペプチドを鼻から投与しておけば、24時間はほぼ感染が防げることを示している。

結果は以上で、今後実際の臨床により即した投与方法などが決まれば臨床治験に進めるのではと期待できる。懸念があるとすると、RNAワクチンと同じポリエチレングリコールが含まれているため、アナフィラキシーが起こるかもしれないこと、ペプチドに対する抗体ができてしまう懸念、そしてコストだが、これらがクリアされれば、街に出る前に、あるいは会食前にスプレーで予防するといった使い方も可能になる。

さらに以前紹介したスパイクとACE2の結合を阻害するデザインペプチドは阻害メカニズムが違うので、併せて使うことも可能だ。

今ワクチンだけが一縷の望みといった状況が生まれてしまっているが、ナファモスタット吸入も含めて、この様な予防薬の開発を、以前紹介した新しい治療薬開発とともに加速させることが重要だ。また、臨床治験のあり方も根本的に考え直してもいいかもしれない。要するに常識に囚われずに、新しい可能性を支援することが求められている。

ちょうど一年前、ワクチンの話が出た時、ワクチン開発には10年もかかるという常識論を専門家すら口にしていた。しかし蓋を開けると、RNA ワクチンでは3相試験までに6ヶ月、実用化が10ヶ月というスピード開発で、今や専門家もワクチン一色に染まっている。有事に際して、常識ほど厄介なものがないことを思い知らされたこの一年だった。


  1. okazaki yoshihisa より:

    ワクチンだけが一縷の望みといった状況が生まれてしまっているが、ナファモスタット吸入も含めて、この様な予防薬の開発を新しい治療薬開発とともに加速させることが重要
    Imp:
    塩野義製薬社長のインタビューも衝撃的でした。日本のワクチン開発技術、賦活化ワクチンオンリーパラダイムに留まっていたようで。。。

  2. okazaki yoshihisa より:

    塩野義社長インタビューです
    https://business.nikkei.com/atcl/gen/19/00005/032600173/

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