ついこの前、EBウイルス感染が多発性硬化症（MS）発症の引き金を引くという論文を紹介したが（https://aasj.jp/news/watch/18787）、この論文は一種の自然感染実験で、MSを発症した人のEB感染時期を追いかけて、EB感染後に神経変性が始まり、最終的にMSが発症するという因果関係を明らかにした研究だ。

この結果は、かなり強くMSのEB原因説を示しているが、この可能性を今度はメカニズムの面から明らかにした、やはり画期的なスタンフォード大学からの論文が１月２４日オンライン掲載された。タイトルは「Clonally Expanded B Cells in Multiple Sclerosis Bind EBV EBNA1 and GlialCAM（多発性硬化症でクローナルに増殖したB細胞はEBウイルスのEBNA1抗原とともにGlialCAMに結合する）」だ。

もしEBウイルスが自己免疫反応を誘導しているとしたら、EB特異的B細胞がクローン増殖するはずだと著者らは当たりをつけ、患者さんの末梢血と、脳脊髄液のB細胞を取り出し、個々の細胞が発現している免疫グロブリン(Ig)遺伝子をまず特定している。

するとMS患者さんだけで、特に脳脊髄液Ｂ細胞で同じIg遺伝子が使われている、すなわちクローナル増殖が起こっていることを発見する。さらに、脳脊髄液中の抗体のアミノ酸配列を決めると、クローナルに増殖しているB細胞のIg遺伝子に一致する。この結果は、活性化されたＢ細胞が脳に移行し、さらに抗原特異的なクローナル増殖を起こしていることを強く示唆している。

そこで、クローン増殖していた１４８種類のB細胞のIg遺伝子から抗体を再構成し、EBへの反応性を見ると、1/3がEB特異的に、２割が他のヘルペスウイルスに反応することが分かった。そして、患者さんレベルで見ると９例中６例でEBNA1に対する抗体が存在することがわかった。さらに、EBNA1抗体が出来るために、遺伝子の変異がほとんど必要ないことも構造解析から明らかにしている。

以上からEBウイルス感染が引き金になっている可能性が示唆されたが、これによって出来た抗体が自己の抗原に反応するかが問題になる。そこで、代表的抗体をヒトタンパク質アレーを用いて調べると、グリア特異的に発現しているGlical CAMと反応すること、さらにセリンリン酸化されたGlialCAMに対してはEBNA1と同じ強さで結合することを発見している。すなわち、EBウイルスに対する抗体反応が、自己抗原に対する免疫反応を誘導することが明らかになった。

実験的には、ミエリンペプチドで誘導する脳炎モデルマウスにEBNA1を免役すると病状が悪化することを確認するとともに、臨床例で血中のGlialCAMに対する抗体が上昇していることも確認している。

以上、この研究ではＥＢウイルス感染が最初の引き金なのか、あるいは病気を悪化させる要因なのかについては結論していないが、EBウイルス感染が自己免疫を誘導する可能性については明確にした重要な仕事だと思う。

この論文ではほとんど触れていないが、個人的にはEBウイルス感染でGlialCAMに対する抗体が出来ることにおどろいた。というのも、最近YouTubeで勉強会をした皮質下嚢胞を伴う大頭型白質脳症（ＭＬＣ）の原因遺伝子の一つがGlialCAMの変異であることだ（https://www.youtube.com/watch?v=0oOJFM19Ohc）。MLCの子供達は白質障害、すなわち神経軸索が傷害される。MSも同じ白質障害と言えるので、この共通性が、白質障害の成り立ちにの理解について新たな糸口になるのではと期待している。