2日前、リステリア菌がマクロファージを操って脳に侵入するという恐しい能力についての論文を紹介した。この能力には２種類のインターナリン分子InlAとInlBが関わっており、InlBによってマクロファージの細胞死を防ぐことで、ゾンビ化してうまく脳まで運んでもらうと言う話だ。一方、InlAはこれまでの研究でリステリア菌がマクロファージのアクチン系を再構成して、マクロファージの取り付いた細胞へ移行するのに働いている。

今日紹介するアルバートアインシュタイン医科大学からの論文は、マクロファージに入った後、それが接触している細胞に移行すると言う性質を逆手にとって、治療が困難な膵臓ガンの治療に使えないか調べた研究で、３月２３日号Science Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice（リステリア菌による破傷風菌トキソイドタンパク質の膵臓ガンへの導入はマウスでのガン細胞の細胞死を誘導できる）」だ。

これまでも破傷風菌毒素（TT）を利用した細胞障害自体は、特定の細胞を殺して除去する目的で実験では利用されている。したがって、ガン特異的にこの分子が分泌されると細胞を殺すことができる。ただ、リステリア菌にTTを運ばせる場合、他の細胞への影響は無視できない。

代わりにこの研究ではTTの毒性を取り除いた遺伝子を導入し、子供時代に受けたTTワクチンにより誘導されたCD4T細胞をガンの周りにリクルートし、細胞障害性を発揮させるというアイデアだ。

現在ワクチン効果がどこまで続くのか議論されているが、子供時代（我が国では１２歳）に受けたTTのワクチンは成人するまで効果を保つことが知られている。また、CD4T細胞メモリーはさらに長く続くことが知られている。

そこで、この研究では膵臓ガン局所に無毒化したTTを分泌するリステリア菌をマクロファージに食べさせて、そこから膵臓ガンへ移行させ、膵臓ガン内でTTを分泌させ、それを抗原として、すでに誘導しているTT特異的なT細胞に殺させると言うアイデアを試している。

子供時代のワクチン 効果を期待する点でユニークな研究だ。もちろん、導入効率（８割の癌細胞に導入できるようだ）だけでなく、安全性やリステリア菌の除去、予想通りCD8ではなくCD4キラーにより腫瘍が殺されるなど、様々な条件を調べているが、詳細は省く。

最後に膵臓ガンが自然発生するトランスジェニックマウスを用いて、ガンが進行してから、この方法の有効性を確かめているが、ジェムシタビンとTT導入リステリア菌を用いると、腫瘍縮小が見られ、ジェムシタビン単独と比べてマウスで２ヶ月生存が延長する。また、腫瘍周りに、リンパ組織様の構造も形成され、おそらくCD4キラー細胞や炎症細胞をリクルートする基地になるという結果だ。

残念ながらこれだけで根治というまではいかないようだ。ただ、この研究ではチェックポイント治療は併用していない。また、人間と比べるとガンのネオ抗原が発現している可能性が低い。したがって、人間の場合、ガンに対する障害性をさらに長続きさせたり、TTを引き金に他の抗原に対する免疫反応を誘導することも可能と思われるので、期待できるのではという感触がある。一方、子供時代のワクチンに完全に依存していいのかという問題はある。まだまだ先は長そうだが、期待したい。