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4月27日 前頭側頭型認知症発症機序についてのパラダイムシフト(3月28日 Nature オンライン掲載論文)

2022年4月27日

多くの神経変性正疾患では、細胞内外に不溶性蛋白質の繊維様の構造体、アミロイドフィブリルが形成される。例えばアルツハイマー病では細胞外のアミロイドβ と細胞内のTau、パーキンソン病やレビー小体認知症では αシヌクレインのフィブリル形成が細胞変性を誘導する。同じような蛋白質として最近注目されてきたのが TDP-43 で、人格変化や行動異常を伴う、大脳前方の萎縮による認知症として知られる前頭側頭型認知症(FTLD) やALSでは TDP-43 のフィブリル形成が神経変性を誘導すると考えられてきた。

今日紹介するUCLAからの論文は、FTLDがTDP-43 のフィブリル形成により起こるというパラダイムを、TMEM106Bと呼ばれるリソゾーム蛋白質によるフィブリル形成が原因であると、完全なパラダイムシフトを迫る研究で、3月28日、Natureオンラインに緊急掲載された。タイトルは「Amyloid fibrils in disease FTLD-TDP are composed of TMEM106B not TDP-43(FTLD-TDPのアミロイドフィブリルはTDP-43ではなくTMEM106Bにより形成される)」だ。

FTLDはTDP43 意外にも、FUS蛋白質やTau蛋白質の蓄積でも起こることが知られており、フィブリル形成を起こした蛋白質によりFTLD-TD、FTLD-FUS などと分類されてきた。FTLD-TDはフィブリルが TDP-43 に対する抗体で染色されることから、TDP-43蛋白質がフィブリル形成を起こした群として扱われてきた。

この研究の重要性は病理的にFTLD-TDと診断されているにもかかわらず、アミロイドフィブリルは本当にTDP-43から出来ているのか疑ったことにつきる。まず、アミロイドフィブリルを分離し、一般的なアミノ酸組成の検討ではなく、まずクライオ電顕で得られた構造から、TDP-43から構造が出来ると仮定すると、多くの矛盾が生まれることに気づく。そして、得られる構造を形成できる唯一の蛋白質としてTMEM106B を特定することに成功している。

このモデルに従って、TMEM106Bのアミロイドフィブリル構造及びその形成過程について検討し、

1)TMEM106Bはリソゾーム蛋白質で、アミロイドフィブリル形成が起こるためには、119/120番目のアミノ酸部位で切断され、リソゾーム内に放出された分子が、フィブリル形成し、細胞質に吐き出されて蓄積する。

2)構造は、ゴルフコースのように18の β シートが重なっており、これまで知られているフィブリルの中でも安定性が極めて高い。

3)構造から、おそらくフィブリル形成を促すリガンドが存在するが、特定は出来ていない。

4)TDP-43は構造化せずに TMEM106B フィブリルないに潜り込んでいるため、抗体でフィブリルが染まるという錯覚を起こしてしまった。

5)一方、フィブリルに構造化された TMEM106B を染色できる抗体はまだ存在せず、結果フィブリルがTDP-43 由来であるとする間違いにつながった。

6)TMEM106B はこれまでFTLDのリスク遺伝子として特定されていた。

という結果を得ている。

大きなパラダイムシフトで、これまでの病態を TMEM106B 原因説で見直すことで、病気を防ぐ介入方法の開発にまでつながることが期待できる、重要な研究だと思う。

以下、読者からのコメントも掲載します。私が論文を勝手に解釈している部分を指摘していただいています。是非参考にしてください。

4) に関して、”TDP-43がTMEM106Bのフィブリル内に潜り込んで”というのは少し誤解があり、2%Sark+1%SDS不溶画分にはTMEM106BのアミロイドフィブリルとTDP-43の凝集体の両方が存在していましたが、TDP-43がTMEM106Bのフィブリル内にあるのではなく、同じ画分にTDP-43凝集体も存在していたがフィブリル構造ではなかった、という事のようです。
バルクで抽出していますので、TMEM106BとTDP-43が同じ細胞由来かどうかもまだわかりません。抱き合わせで出たもう一報(PMID: 35344985)の免染ではTMEM106B凝集体はTDP-43凝集体とはだいぶ形が違いますし、私はそれぞれ違う細胞で凝集体を作っている可能性もあるのではないかと思いました。
TDP-43のamyloid-like filament structureに関してcryo-EMで解析した報告もあり(PMID: 34880495)、TDP-43がフィブリルを作らないとは言い切れないと思います。ただ今回の論文では既報よりも強力な界面活性剤を使用していますので、通常よりも3倍ほど強い構造のTMEM106Bがより多く残った可能性もあるかもしれません。
タイトルがキャッチーなので私も「おっ」と思いましたが、著者らは既報を否定しているわけではなく、TMEM106Bのアミロイドフィブリルという、もう一つの主役候補に光を当てたのだと思います。

5) に関して、今までTMEM106B凝集体の免染を試みた人たちもいましたが、存在するTMEM106BのC末抗体はすべてエピトープがフィブリル内部にあり、これが免染や免疫電顕で同定されなかった原因の1つだと私も思います。ただ、4)のコメントにも繋がりますが、”フィブリルがTDP-43由来であるとする間違いにつながった”というわけではなく、TDP-43が脳内で凝集体を形成する事自体は明らかであり、それ自体が伝播能を持ってネイティブのTDP-43を凝集化させることも確認されています。本論文でもTDP-43の凝集化自体を否定しておらず、既報が間違いだったわけではありません。

TMEM106Bフィブリルがどのような病的機能を持ち、FTLDの病態にどのように関与しているのかはこれから次々と明らかになってくると思いますが、少し前に出た関連論文(PMID: 35247328)では、FTLD-TDPだけでなくDLBやPSPでもTMEM106Bフィブリルが確認されていますし、PMID: 35344985では正常高齢者脳でも確認されていますので、FTLD-TDPを超えた何らかの機序が存在している可能性もあるものと、期待しています。

長文失礼致しました。


  1. okazaki yoshihisa より:

    この研究の重要性:
    1:病理的にFTLD-TDと診断されたにもかかわらず、アミロイドフィブリルは本当にTDP-43から出来ているのか疑ったこと。
    2:クライオ電顕で得られた構造から、TDP-43から構造が出来ると仮定すると、多くの矛盾が生まれることに気づく。
    3:得られる構造を形成できる唯一の蛋白質としてTMEM106Bを特定することに成功する。
    Imp:
    定説を疑い“新たな知見”に到達!!

    1. nishikawa より:

      お昼まで気づかなかったのですが、現行前半がカットされてしまっていました。現在は復旧しました

  2. M Uemrua より:

    いつも勉強させていただき、ありがとうございます。
    今回のTMEM106Bに関して、私も論文を大変興味深く拝読しました。

    その上で、今回、先生の要約の中の4)と5)についてコメントさせてください。

    4) に関して、”TDP-43がTMEM106Bのフィブリル内に潜り込んで”というのは少し誤解があり、2%Sark+1%SDS不溶画分にはTMEM106BのアミロイドフィブリルとTDP-43の凝集体の両方が存在していましたが、TDP-43がTMEM106Bのフィブリル内にあるのではなく、同じ画分にTDP-43凝集体も存在していたがフィブリル構造ではなかった、という事のようです。
    バルクで抽出していますので、TMEM106BとTDP-43が同じ細胞由来かどうかもまだわかりません。抱き合わせで出たもう一報(PMID: 35344985)の免染ではTMEM106B凝集体はTDP-43凝集体とはだいぶ形が違いますし、私はそれぞれ違う細胞で凝集体を作っている可能性もあるのではないかと思いました。
    TDP-43のamyloid-like filament structureに関してcryo-EMで解析した報告もあり(PMID: 34880495)、TDP-43がフィブリルを作らないとは言い切れないと思います。ただ今回の論文では既報よりも強力な界面活性剤を使用していますので、通常よりも3倍ほど強い構造のTMEM106Bがより多く残った可能性もあるかもしれません。
    タイトルがキャッチーなので私も「おっ」と思いましたが、著者らは既報を否定しているわけではなく、TMEM106Bのアミロイドフィブリルという、もう一つの主役候補に光を当てたのだと思います。

    5) に関して、今までTMEM106B凝集体の免染を試みた人たちもいましたが、存在するTMEM106BのC末抗体はすべてエピトープがフィブリル内部にあり、これが免染や免疫電顕で同定されなかった原因の1つだと私も思います。ただ、4)のコメントにも繋がりますが、”フィブリルがTDP-43由来であるとする間違いにつながった”というわけではなく、TDP-43が脳内で凝集体を形成する事自体は明らかであり、それ自体が伝播能を持ってネイティブのTDP-43を凝集化させることも確認されています。本論文でもTDP-43の凝集化自体を否定しておらず、既報が間違いだったわけではありません。

    TMEM106Bフィブリルがどのような病的機能を持ち、FTLDの病態にどのように関与しているのかはこれから次々と明らかになってくると思いますが、少し前に出た関連論文(PMID: 35247328)では、FTLD-TDPだけでなくDLBやPSPでもTMEM106Bフィブリルが確認されていますし、PMID: 35344985では正常高齢者脳でも確認されていますので、FTLD-TDPを超えた何らかの機序が存在している可能性もあるものと、期待しています。

    長文失礼致しました。

    1. nishikawa より:

      詳しいコメントありがとうございます。勝手に想像して書いている点をしっかり指摘していただいています。読者の方も、是非参考にして欲しいと思います。

  3. M Uemura より:

    すみません。先に投稿したコメントで改行が効かなくなっていたようですが、

    先のコメントを消去して、もう一度投稿させていただいてもよろしいでしょうか?

    1. nishikawa より:

      うまく表示されていますので、このままでも大丈夫です。

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