AASJホームページ > 新着情報 > 論文ウォッチ > 6月6日 ヒト遺伝子エンハンサーを支える基本分子 cofactor の多様性(6月1日 Nature オンライン掲載論文)

6月6日 ヒト遺伝子エンハンサーを支える基本分子 cofactor の多様性(6月1日 Nature オンライン掲載論文)

2022年6月6日

私たちのゲノムには、エンハンサーと呼ばれる領域が存在して遺伝子の発現を調節しているということは、専門家でなくても聞いたことがあると思う。実際のエンハンサーの機能は、それに結合する転写因子といくつかの分子から形成される cofactor を、転写が実際に起こるプロモーターへとリクルートすることで、転写を高めている。教科書的、即ち私の頭の中では、cofactor 決まった分子から構成されていことになっている。

しかし最近になって、それぞれの cofactor 構成分子を阻害する分子の作用から、エンハンサーとプロモーターの相互作用に必要な cofactor は決して一様でないのではと考えられるようになってきていた。今日紹介するオーストリアの分子病理学研究所からの論文は、cofactor の要求性がエンハンサーやプロモーターにより異なる可能性を示し、裏付けた面白い研究で、6月1日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Differential cofactor dependencies define distinct types of human enhancers( cofactor 依存性の違いが人間のエンハンサーの異なるタイプを定義する)」だ。

この研究では、ヒトゲノムを断片化して、レポーター遺伝子と結合させたプラスミドを、細胞内でエンハンサー依存的に増幅させる STARR-seq と呼ばれる方法でエンハンサー活性を測定している。このとき、8種類の異なる cofactor を選んで auxin を加えると、目的の分子が短時間で分解させられる AID と呼ばれる方法を用いて、各 cofactor を分解した時、エンハンサー活性がどうなるかを調べている。

もちろん教科書通りだと、一つの cofactor を壊すと、エンハンサー活性は全て低下するはずだが、実際には壊された cofactor に応じて、エンハンサー活性に差が生じる。そして、最終的に、1)どの cofactor が分解されても影響があるが、特に p300分解の影響が強いグループ、2)同じく特に CDK7分解に影響されるグループ、そして驚くことに、3)Mediator14が分解されてもエンハンサー活性があるグループ、そして 4)BRD4が分解されてもエンハンサー活性があるグループ、の4種類に分類できることを明らかにした。また、それぞれのグループのエンハンサーは、それに結合する転写因子でも分類でき、1)ではAP、3)ではp53、4)ではCCAAT結合NFY分子が特定されている。

1)、2)については、基本的にはどの cofactor も必要という結果なので、論文では 3)、4)について詳しく検討している。

3)については、p53結合エンハンサーであることから、p53下流の分子は MED14 を必要としないことが示唆される。実際、細胞の MED14 をノックアウトしても、p53下流の転写活性は維持される。他の mediator分子の関与などをさらに検討した上で、p53による転写は mediator分子なしに起こると結論している。

さらに面白いのはすでにガンの標的とされて薬剤が開発されている BRD4被依存的エンハンサーで、これは結合するヒストンコードから、Off型のクロマチンに見られるエンハンサーで、レトロウイスルの LTRエンハンサーがその典型として詳しく検討されている。詳細を省いて結論を述べると、TATAボックスとCCAATボックスが一定の間隔で並んでいる調節領域は、BRD-4 が欠損しても、転写活性を維持できる一種の自立的なプロモーターを形成し、CCAAT ボックスに結合する NFY分子が、BRD4非依存的転写に関わっていることを明らかにしている。このエンハンサーの中には、ヒストンやヒートショックタンパク質の転写に関わるエンハンサーが含まれていることも面白い。

以上が結果で、この分野にある程度の知識がないとイメージしづらいと思うが、これまでどれも同じと考えていたプロモーター/エンハンサーを媒介するメカニズムが、エンハンサーにより異なっているという発見は、特にガンで問題になる p53 や BRD4 と関わっていることから、極めて重要な研究だと感じる。また、p53 やヒートショックタンパク質など、ストレス応答に関わる転写が、それぞれ mediator非依存性、BRD4非依存性であることも将来の重要なテーマになるように思う。


  1. okazaki yoshihisa より:

    これまでどれも同じと考えていたプロモーター/エンハンサーを媒介するメカニズムが、エンハンサーにより異なっているという発見。
    imp.
    プロモーター制御も一筋縄ではいかないような気が!

  2. 林田直樹 より:

    結論は興味深いし、データも非常に多いので全部は目を通し切れていませんが、自分からすると、「なぜHCT116細胞を使ったの?」って思ってしまいますね。

    もちろん、その研究室でずっと使われてきた細胞株なんでしょうけれど、より普遍的な結果を得るなら、がん細胞じゃなくて、ヒトの線維芽細胞とかを使うべきだと思うんですね。

    自分は比較的この論文に近い分野もやっていて、特に heat shock gene や MLL についてはかなり突っ込んでやっているんですが、かなりストレスをかけた条件で調べるならともかく、通常の条件下で培養された細胞の extract を使って解析したとなると、細胞の種類によって相当結果が違ってくるのではないかと思います。

    HSP gene の誘導なんかは、U2OS 細胞なんかを使って解析すると、他の細胞とは真逆のデータが出てしまいますし・・・。

  3. katayose satoshi より:

    × BRD4被依存的エンハンサーで、
    ○ BRD4非依存的エンハンサーで、

    1. nishikawa より:

      指摘ありがとうございます。

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。

*