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7月16日 Y 染色体欠損血液が増えると寿命が短くなる理由(7月15日号 Science 掲載論文)

2022年7月16日

2014年5月、老化に伴ってY染色体が欠損(mLOY)した血液の割合が増加し、この増加率に反比例して寿命が短くなることを示すスウェーデン・ウプサラ大学からの論文を紹介した(https://aasj.jp/news/watch/1506)。 男性にとっては恐ろしい話なのだが、その後喫煙によりmLOY 確率が高まること、心血管障害、ガン、アルツハイマー病の発症率も、mLOY の頻度に比例することなどが報告されている。

今日紹介するバージニア大学からの論文は、mLOY のマウスモデルを作成し、これまで報告されてきたmLOYの臨床例を説明しようとした面白い研究で、7月15日号 Science に掲載されている。タイトルは「Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality(造血細胞のY染色体欠損は心臓の線維化と心不全死を誘導する)」だ。

この研究の目的は、mLOY による死亡率の上昇をモデルマウスで明らかにすることで、そのために Y染色体中心体に存在する繰り返し配列を CRISPR/Cas9 で切断することで、Y染色体全体が欠損した血液幹細胞を作ることに成功している。

こうして作成したmLOY血液幹細胞を放射線照射マウスに注射し、老化するのを待って研究に使うという長丁場の実験だ。ただ、その前にUKバイオバンクのデータを用いて、mLOYと特に心血管系の疾患との相関を調べ、mLOY の増加に応じて心血管系の疾患が増えること、なかでも高血圧性心疾患、心不全、うっ血性心不全、動脈瘤などが mLOY と相関することを確認している。

さて、9割以上の血液が mLOY を持つマウスでは、期待通り老化が促進し、心臓だけでなく、肺や腎臓の線維化が進むことを示し、老化や線維化の原因が、移植した血液の問題であることを確認している。

さらに、大動脈を狭窄させて心臓負荷をかけると、mLOY を持つ血液を移植されたマウスでは、心不全の程度が高まり、組織学的には線維芽細胞の数が特に上昇していることを確認する。

次に single cell RNA sequencing を行い、mLOYに起因する異常の細胞レベル、分子レベルのメカニズム解析を行い、細胞では骨髄で作られ循環しているマクロファージが、心臓に生まれたときから存在しているマクロファージを置き換える能力が mLOY血液では高まっていること、そして一般的な炎症に関わる IL1β ではなく、このマクロファージが分泌する TGFβ により線維化が誘導されることが、血液のmLOY に起因する心臓線維化及び心不全の原因であることを突き止めている。

最後に、循環から心臓組織へのマクロファージの浸潤や、TGFβ の作用を抗体を用いてブロックすることで、血液 mLOY に起因する病理を抑えることが出来ることを示している。

これまで、mLOY は一種のロシアンルーレットみたいなものとして諦めていたが、この論文を読んでまだまだ対応のしようがある状態であることがわかった。また、マウスモデルの研究から、mLOY が起こっても、血液自体の増殖には影響がないことから、今問題になる血液幹細胞のクローン増殖とも異なることもよく理解できた。


  1. okazaki yoshihisa より:

    その前にUKバイオバンクのデータを用いて、mLOYと特に心血管系の疾患との相関を調べ、mLOY の増加に応じて心血管系の疾患が増えることを確認している。
    Imp:
    UKバイオバンク。凄いです。
    椅子に座ってカタカタやるだけで、隠れた因果関係の“御神託”を得られるわけですから。
     

  2. 佐野 宗一 より:

    すばらしいご紹介、ありがとうございます。
    毎日、ブログを拝読しておりました。いつかここで紹介される研究を世に出したいと思っていましたので、うれしいです。

    LOYはまだまだ不明な点が多いです。
    今回の論文にもこれからご指摘いただく穴があると思います。
    今後ともよろしくお願いいたします。

    1. nishikawa より:

      こちらこそ勉強になりました。期待しています。

  3. okazaki yoshihisa より:

    日、ご紹介の論文はFirstがJapaneseの方だったんですね。数日前、yahooでもアナウンスがあったみたいです。
    今朝は、国際数学オリンピックで中国勢全員満点金メダルの報を聞き、、、、な気分でしたが、明るいニュースです。

    https://www.hokkaido-np.co.jp/article_photo/list?article_id=705935&p=11690082&rct=n_science

  4. 佐野 宗一 より:

    okazaki先生

    おっしゃる通りです。研究にclinical relevanceが付与されるのが大きいです。ただ、クリニカルデータがないとtop journalに採択されない風潮はboringな気がしています。

    本研究に関しては、今後はよりspecificなコホート、具体的には心不全コホートなどを解析してはっきり結論を出すべきだと思っています。

    先生のコメントもいつも拝読させていただいております。
    今後ともよろしくお願いします。

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