ジェンナー、パストゥール、ベーリング、北里など、感染症に対する人類の最初の戦いは、ワクチンと抗体（当時は抗毒素と呼ばれた）の導入だった。今回のCovid-19パンデミックを見ても、実際同じ順番で治療法が開発され、直接ウイルスの増殖を標的にする抗生物質は結局最後になってしまった。

今回のパンデミックで最初に実現した治療法が抗体薬だったが、問題は新しいウイルスバリアントが出現すると、多くの場合効果がなくなってしまうことだった。なんとか多くのバリアントに対応できる抗体はないのかと、身体の中で誘導された何千ものウイルスに対する抗体の構造と、ウイルスとの結合を調べることで、新しいヒントを探す試みが続けられてきた。ただこのような方向性の研究は、誰でも出来るわけではなく、抗体の構造や、その生成について深い知識が必要とされる。世界を見渡しても、そんな条件に合う研究者は多くないが、ハーバード大学の Fred Alt は、現役研究者の中でも最も長い抗体産生についての研究歴を持っている一人だ。

今日紹介する Fred Alt 研究室からの論文は、まさに彼の長年の抗体についての知識が凝縮した論文で、α株からオミクロンまでのウイルスを中和できる抗体を、さすがと思わせる方法で作って見せた研究で、８月１１日 Science Immunology に掲載された。タイトルは「An Antibody from Single Human VH -rearranging Mouse Neutralizes All SARS-CoV-2 Variants Through BA.5 by Inhibiting Membrane Fusion（一個のヒト VH だけが再構成を繰り返すマウスは BA5 に至るまでの全ての新型コロナウイルスバリアントを、ウイルスの膜融合をブロックすることで阻害する）」だ。

この研究は、抗体の抗原結合部位の多様性が CDR3 多様性で決まるにもかかわらず、多くの SARS-CoV-2中和抗体のCDR3多様性が限られており、ウイルス感染したときに使える抗体レパートリーが限られてしまって、バリアント全体に効果のあるような抗体が出来ないのではないかと着想した。これもさすが長年抗体を見てきたまなざしと言うほかないが、さらにすごいのは、CDR3 の多様性をもっと高めた動物を作る方法を着想したことだ。

幸い SARS-CoV-2 に対する中和抗体の多くはヒトVH1-2、Vk1-33 を使っている。そこで、VHとVkはこのペアに限る一方、CDR3領域だけは、リンパ節の中で新しいレパートリーを生成し続けることが出来るマウスを作成している。このマウスにも、マウスのV遺伝子との再構成を止めるため、遺伝子のルーピングを防ぐ工夫を組み入れるなど、Alt の長年の知恵が詰まっているので、是非自分で読んで確かめてほしい。

その結果、２回のスパイク抗原の免疫だけで、αからオミクロンまで、ほぼ全てのウイルス感染を中和する抗体を作成するのに成功している。後は、なぜこの抗体だけがあらゆるバリアントに効果を持つのかを、構造的に詳しく解析し、一言で言うと、同じ VH/Vk を用いているのに、これまでの従来の抗体とは全く異なる部位に結合する抗体が作成できることを明らかにしている。即ち、最初にらんだように、抗体の多様性がほぼ１００％ CDR3 の多様性に集約できるようにすると、これまで見られない抗原反応性を示す抗体が合成できることを明らかにしている。

最後に、なぜこの抗体が現在知られているほぼ全てのバリアントに効くのかを調べ、この抗体によりスパイクの S1 と S2 切断後の完全な乖離が抑制されるため、ウイルスは細胞に感染し、エンドゾームに侵入するが、その後細胞膜と融合してRNAを細胞質に送ることが出来ないことを明らかにする。

結果は以上で、是非この抗体の臨床的効果を確かめ、今後の変異体出現に備えるとともに、同じようなヒト化マウスを用いた新しい抗体開発も進めてほしいと思う。ただ個人的には、さすが真打ち登場、本当に深い知識を持つことの重要性を認識した。