２つ(bispecific)、あるいは３つ（trispecific）の特異性を持つ抗体を組みあわせたキメラ抗体を使って、CAR-Tの代わりにする治療法についてはこのブログでも紹介してきた（Bispecific 抗体＝https://aasj.jp/news/watch/10395　、Trispecific抗体＝https://aasj.jp/news/watch/19166。ただ、これまで紹介したのは全て動物を用いた前臨床試験だったが、今日紹介するマウントサイナイ医科大学を中心とする国際チームからの論文は、ヤンセンファーマが開発した骨髄腫に対する抗体（GPRC5D）にT細胞をガンに惹きつけるCD3抗体を合体させた bispecific 抗体を患者さんに使った治験研究で、１２月１０日 The New England Journal of Medicine にオンライン掲載された。タイトルは「Talquetamab, a T-Cell–Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma（Ｔ細胞を新たな標的に向けるGPRC5D bispecific抗体、Talquetmabによる多発性骨髄腫治療）」だ。

多発性骨髄腫に対しては、古くから抗体が治療に使われてきた。また、様々なメカニズムの薬剤が続々開発され、ステージが進んだ後も新しい治療を試すことが出来る。しかし、それぞれの薬剤で完治することは希なため、一種のいたちごっこが続いていた。

この状況を変えるのではと期待されているのが、形質細胞など成熟B細胞のみで発現する抗原BCMA抗体を用いたCAR-T治療で、再発例の骨髄腫で７−８０％のリスポンスが見られるという素晴らしいデータが報告されている。ただ、CAR-Tは準備に時間がかかること、及びコストの問題があった。

これに対し、CAR-Tを準備する代わりに、CD3に対する抗体を用いて、ガンの近くにT細胞を惹きつけて殺させる可能性を試したのがこの治験で、BCMAの代わりに、骨髄腫で高い発現がある GPRC5D分子を標的にしている。

第1/2相の治験で、無作為化したりコントロールを置いた研究ではない。最初は投与量をエスカレートさせたり、投与方法を変化させたりと複雑なプロトコルになっているので、個々では最終投与法として、週一回405μg/Kg皮下注射、隔週800μg/kg皮下注射の治験のみを拾い上げて紹介する。

まず副作用だが、抗原に対する急速な反応が起こるためのサイトカインストーム、及びGPRC5Dを発現する爪の異常や抜け毛などは、ほとんどの患者さんで見られる。ただ、薬をやめることで改善し、多くの患者さんでは治療を再開している。

さて効果だが、405μg/kg 毎週では、７割の患者さんで改善が見られ、そのうち５７％でcomplete response、800μg/kg 隔週で６４％で改善、５２％でcomplete responseという結果だ。さらに長期生存結果などの評価には時間がかかるが、CAR-Tと比べても遜色ない結果として報告に至っていると思う。

個人的印象だが、bispecific抗体がCAR-Tとほぼ同じ効果を示したことは、かなり大きなインパクトがある。すなわち、同じ薬剤を全ての患者さんに使えることで、コストを下げ、治療開始期間を短縮できる。

おそらく今後、多くのbispecific抗体や、さらに改良型のtrispecific抗体治療が進むと思われる。その上で、CAR-Tが消えていくのか、あるいは代換え不能の治療方法として続くのか、注視していきたい。